不同远处转移部位的Ⅳ期女性乳腺癌患者临床病理特征及预后分析

余幼林,余军林,崔 抗，胡超华,沈雄山,韩运涛,卢 婷,杨青青,刘程浩,杨 峰

(1．武汉科技大学附属孝感医院甲状腺乳腺外科,湖北 孝感 432100;2.武汉科技大学附属孝感医院肿瘤科, 湖北 孝感 432100；3.郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南 郑州 450052)

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，也是导致女性癌症相关性死亡的首要原因[1]。90%以上乳腺癌患者相关性死亡是因为肿瘤远处转移[2]。并且，20%～30%早期乳腺癌患者存在较高肿瘤复发和远处转移风险[3-4]。乳腺癌远处转移的主要部位包括骨、脑、肝、肺,其中骨转移占60%～80%[4-8]。因此，了解不同转移部位患者的临床病理特征与预后的关系对于指导临床诊疗尤为重要。

既往研究主要集中在单个器官转移的乳腺癌患者的临床病理特征及预后分析[9-11],很少涉及不同转移部位之间差异，因此，本研究旨在分析不同转移部位的女性Ⅳ期乳腺癌患者不同临床病理特征与预后的差异。

1 资料与方法

1.1 数据来源通过SEER stat 8.3.8从SEER数据库中获取2010年至2015年Ⅳ期女性乳腺癌患者的临床病理资料。

1.2 研究对象对诊断为单个转移部位女性乳腺癌患者的年龄、种族、原发肿瘤部位、肿瘤大小、病理类型、组织分化程度、区域淋巴结、远处转移部位、分子分型、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人类表皮生长因子2(Her-2)、生存状态、死亡原因及生存时间等指标进行提取。

纳入标准：1)诊断为Ⅳ期女性乳腺癌；2)肿瘤确诊时间为2010年至2015年；3)乳腺癌为第一原发恶性肿瘤；4)有明确的生存时间和死亡原因；5)病理类型根据国际肿瘤疾病分类ICD-0-3标准，纳入8500-浸润性导管癌，8520-浸润性小叶癌，8522、8523、8524-混合癌；6)种族分为白种人、黑种人及其他(美洲印第安人、阿拉斯加土著人、亚裔、太平洋岛民)。排除标准：1)分子分型、HR、PR、Her-2表达水平不明确；2)肿瘤大小及组织分化程度不明确；3)区域淋巴结状态不明确；4)转移部位2个及以上。

经过筛选，共有2 610例Ⅳ期女性乳腺癌患者纳入本研究。

1.3 截断值本研究使用X-tile软件对2 160例Ⅳ期女性乳腺癌患者的肿瘤大小进行分析获取截断值，最佳截断值为3.6 cm和6.9 cm。

1.4 研究终点本研究的终点包括总生存期(OS)和癌症特异性生存期(CSS)，OS为明确诊断到因任何原因死亡的时间，CSS为明确诊断到因乳腺癌死亡的时间。

1.5 统计学处理采用X-tile软件获取肿瘤大小分组截断值。采用SPSS 22.0处理数据，χ2检验分析不同转移部位的临床病理特征差异，单因素log rank检验及多因素Cox风险回归模型分析不同转移部位对OS和CSS的影响并绘制Kaplan-meier生存曲线图。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 不同部位远处转移Ⅳ期女性乳腺癌患者临床病理特征及总生存情况2 160例Ⅳ期女性乳腺癌患者临床病理特征见表1。2 160例Ⅳ期女性乳腺癌患者的中位OS为44个月，1、3、5 a生存率分别为82.7%、55.8%、37.7%。

表1 2 160例Ⅳ期女性乳腺乳腺癌患者的临床病理特征

2.2 远处转移部位与Ⅳ期女性乳腺癌患者临床病理特征的关系不同远处转移部位Ⅳ期女性乳腺癌患者年龄、种族、肿瘤大小、病理类型、组织分化程度、分子分型、ER、PR及Her-2比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

表2 远处转移部位与Ⅳ期女性乳腺癌患者临床病理特征的关系

2.3 单个部位远处转移Ⅳ期女性乳腺癌患者CSS和OS的影响因素COX风险回归模型多因素分析表明，年龄、种族、肿瘤大小、组织分化程度、远处转移部位、分子分型、ER及PR是OS和CSS的独立预后因素(P均<0.05)。骨、肝及肺转移患者预后明显优于脑转移患者，骨转移患者预后优于肝、肺单个部位转移患者(P均<0.05)，而肝转移与肺转移患者预后比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3、4，图1。

表3 单个部位远处转移Ⅳ期女性乳腺癌患者OS多因素分析

3 讨论

远处转移是乳腺癌患者出现肿瘤相关性死亡的主要原因之一，而骨、脑、肝、肺是晚期乳腺癌患者易转移的主要部位[12]。在本研究中，骨转移患者的预后最好，脑转移预后最差，这和Wu等[13]的研究相一致。肺转移和肝转移者的CSS和OS没有统计学差异。此外，脑转移是单个部位远处转移Ⅳ期女性乳腺癌患者预后不良的独立危险因素，这可能与肿瘤高侵袭性及血脑屏障阻隔了药物弥散，降低药物浓度有关。

表4 单个部位远处转移Ⅳ期女性乳腺癌患者CSS的多因素分析

既往研究[13-18]表明，转移部位与乳腺分子分型存在相关性，Luminal A型患者出现骨转移的可能性较大，基底细胞型患者出现脑转移的可能性较大[13]。本研究结果同样证实该结论。这种不同分子分型乳腺癌相对特定部位转移模式内在分子机制值得进一步研究。

另外，黑种人、年龄增大、肿瘤增大、低/未分化的Ⅳ期女性乳腺癌患者预后往往较差[13，19-20]。本研究发现骨转移患者组织分化程度往往以中分化为主，而肝、脑、肺转移患者则以低/未分化为主。在肿瘤大小方面，肿瘤直径≤3.6 cm骨转移患者居多，肿瘤直径为>3.6～6.9 cm发生肺转移患者居多。在种族方面，黑色人种中，骨转移患者比率低于脑、肝、，肺转移单一部位转移者。在年龄方面，≥56岁患者肺转移的发生率高于骨转移，这些可能是骨转移患者总生存率高于其他三者的部分原因。黑色人种由于基因差异，有效治疗原因更容易出现脑、肝、肺转移。低/未分化乳腺癌由于肿瘤本身高侵袭性同样易出现脑转移。

然而，本研究存在一定的局限性，首先样本量有限且是回顾性研究，存在一定的偏倚；其次，研究对象缺乏亚洲人群数据，特别是中国人群，有待后续开展国内相关研究。