53例原发性食管神经内分泌癌患者临床病理特征及预后分析

刘 钰，余军林，耿一萌，董一鸣，杨珍珍，刘 蕾，张腾飞

(郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南 郑州 450052)

神经内分泌肿瘤被定义为具有神经内分泌功能的上皮肿瘤，主要来自胃肠道、支气管及肺。分化差的神经内分泌肿瘤称作神经内分泌癌，主要包括小细胞和非小细胞2种类型[1]。然而，食管神经内分泌癌极为罕见，据报道其在所有食道恶性肿瘤中的发生率为0.4%～2%[2]。根据2010年WHO的分类系统，食管神经内分泌癌被归类为胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤。胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤根据Ki-67指数分为3个等级，Ki-67指数大于20%被认为是3级或神经内分泌癌[3]。食管神经内分泌癌的预后较差，诊断时常处于晚期。由于迄今为止文献报道的病例数量很少，食管神经内分泌癌的治疗策略目前仍尚未达成共识[4]，因此开展了对53例食管神经内分泌癌患者的回顾性研究，旨在分析其临床病理特征和潜在的预后因素，为食管神经内分泌癌的诊断和治疗提供更有价值的数据。

1 资料与方法

1.1 一般资料按照WHO有关神经内分泌肿瘤诊断标准[5]：食管神经内分泌癌细胞形态特点Ki-67阳性指数>20%或核分裂相>20/10个高倍镜视野。纳入2012年6月至2019年12月期间在郑州大学第一附属医院经组织病理学检查确诊的食管神经内分泌癌患者53例。其中男35例，女18例，男女之比为1.91；43～86岁，中位年龄63岁；食管小细胞癌41例(77.4%)，混合型食管神经内分泌癌12例。

1.2 方法

1.2.1 临床资料采集 根据病历进行了临床资料采集，其中包括患者的年龄、性别、首发症状、病灶位置及大小、病理类型及免疫组化、临床分期、治疗方式。症状包括吞咽困难，其他(腹部疼痛，腹胀)。根据内镜检查结果确定食管中的肿瘤位置，将其分为3个部分：距门齿：>15～25 cm上段；>25～30 cm中段；>30～40 cm下段。免疫组化包括了突触素(Syn)、神经细胞黏附分子(CD56)、嗜铬粒素A(CgA)、细胞角蛋白5/6(CK5/6)、抗细胞角蛋白抗体(AE1/AE3)和P40(根据阳性细胞判定标准，随机计数10个高倍镜(×400)视野，阳性染色的肿瘤细胞≤5%为阴性，>5%为阳性。肿瘤分期参考应用于小细胞肺癌的退伍军人管理局肺研究小组系统和2009年美国癌症联合委员会TNM分期系统(第7版)[6]。

1.2.2 随访 通过电话进行随访，随访时间从组织病理学确诊日至患者死亡或最后一次随访，截止随访日期为2020年6月30日，其中排除原发部位不详及资料不完整的神经内分泌癌。主要终点是总生存期(overall survival,OS)和疾病无进展生存期(progression-free survival,PFS)。OS是从组织病理确诊日至死亡或最后一次随访的日期，PFS是从组织病理确诊日至疾病进展的日期。

2 结果

2.1 临床病理特征53例原发性食管神经内分泌癌患者中，食管小细胞神经内分泌癌41例(77.4%)，混合型食管神经内分泌癌12例(22.6%)。初诊时主要症状为吞咽困难31例(58.5%)，其他22例(41.5%)；病变位于食管上段6例(11.3%)，中段27例(50.9%)，下段20例(37.7%)；病变形态呈溃疡型23例(43.4%)，髓质型17例(32.0%)，蕈伞型10例(18.9%)和缩窄型3例(5.7%)。见表1。

表1 食管神经内分泌癌患者的临床病理特征

2.2 免疫组化特征53例食管神经内分泌癌中，Syn阳性44例(83.0%)，CD56阳性50例(94.3%)，CgA阳性23例(43.4%)，CK5/6阳性16例(30.2%)，AE1/AE3阳性29例(54.7%)和P40阳性15例(28.3%)。CK5/6(χ2=4.232，P=0.040)和P40(χ2=8.940，P=0.003)在食管小细胞神经内分泌癌和混合型食管神经内分泌癌中的表达差异有统计学意义。见表2。

表2 食管神经内分泌癌患者的免疫组化结果与其病理类型的关系

2.3 临床分期及治疗方式53例食管神经内分泌癌患者中，21例为Ⅰ～Ⅱ期、32例为Ⅲ～Ⅳ期，9例拒绝接受任何治疗、28例接受单一治疗(手术、化疗、放疗之一)、16例接受综合治疗。见表3。

表3 食管神经内分泌癌患者的临床分期和治疗方式

2.4 预后分析有远处转移(P=0.012)、Ⅲ～Ⅳ期(P=0.010)、未/单一治疗(P=0.004)是食管神经内分泌癌的不良预后因素。53例患者1、3 a生存率分别为45.3%、9.4%。联合治疗患者的PFS(P=0.003)和OS(P=0.001)均明显高于未/单一治疗。见表4、5。

表4 食管神经内分泌癌患者OS与临床病理特征的关系

3 讨论

食管神经内分泌癌是一种罕见的恶性肿瘤[7]，进展迅速，预后差，对化疗耐药。约1/3的原发性食管小细胞癌与鳞癌或腺癌共存。在我们的研究中，小细胞神经内分泌癌41例(77.4%)，混合神经内分泌癌病例12例(22.6%)，得出类似结论。混合的食管神经内分泌癌可能源自食管黏膜的多能干细胞，这表明食管神经内分泌癌可能也源自食管黏膜多能干细胞，在各种致癌因素的影响下，多能干细胞可以分化为鳞癌、腺癌、小细胞癌[8]。就肿瘤的位置而言，中、下段有病变的患者居多，一种可能是中、下段食管中的多能干细胞更容易分化为食管神经内分泌细胞；另外，可能与原发性食管小细胞癌的组织学来源有关，后者被认为是从食管APUD系统衍生而来的，该系统主要位于食管的远端，属于外胚层肿瘤[9]。

神经内分泌标志物的阳性染色是食管神经内分泌癌诊断的重要补充。Syn和CgA对神经内分泌癌的诊断至关重要。在本研究中，肿瘤中CgA的阳性率为43.4%，Syn的阳性率为83.0%，CD56阳性率 94.3%，略低于国内一些报道[10]，这种差异可能与肿瘤组织病理学类型的比例相关。我们的研究发现，CK5/6和P40在食管小细胞神经内分泌癌和混合型食管神经内分泌癌中的表达存在差异，这种差异可能与混合型神经内分泌癌中含有较多鳞状细胞成分相关，因为CK5/6和P40主要在鳞癌中表达[11]。

表5 食管神经内分泌癌患者PFS与临床病理特征的关系

据报道，远处转移显著影响原发性食管小细胞神经内分泌癌患者的生存期[12]。在本研究中，食管神经内分泌癌中无远处转移患者的中位OS明显高于有远处转移患者，这与之前的结论相一致[13]。生存时间短可能是远端转移对食管神经内分泌癌预后产生负面影响的原因之一。其次，联合治疗可以明显提高患者的生存期，目前神经内分泌癌的治疗策略尚未达成共识，对于符合内镜黏膜剥离术适应证的上消化道神经内分泌肿瘤患者，该术式是安全有效的首选治疗手段[14]。另外有报道显示，联合术后辅助放疗和化疗可以明显改善食管神经内分泌癌患者的预后[15]，我们的结果支持这一结论。总之，综合治疗可为食管神经内分泌癌患者带来更大的生存获益。但是本研究的样本较少，仍需要进行大规模的前瞻性研究，以确定最佳的治疗方案。

综上所述，食管神经内分泌癌是一种罕见、高侵袭性、易转移的恶性肿瘤，组织病理联合免疫组化有助于其诊断，综合治疗患者获益较大。未来需要更多的研究探索食管神经内分泌癌的发病机制和潜在的治疗策略。