肺恶性肿瘤病变并存真菌感染患者的临床特点分析

王存良，靳建军，张 瑞，陈壬寅，李炳辉

(1.郑州大学第一附属医院医务处，河南 郑州 450052；2.郑州大学第一附属医院呼吸与危重症医学科，河南 郑州 450052；3.郑州大学第一附属医院病理科，河南 郑州 450052)

肺恶性肿瘤是导致肿瘤患者死亡的首要因素[1]。肺恶性肿瘤患者呈慢性消耗，免疫功能低下，加之针对肿瘤的治疗如手术、化疗、放疗等对机体的损伤等，易并发念珠菌、隐球菌、曲霉菌和毛霉菌等真菌感染，给患者的预后和生活质量造成严重的不利影响[2-8]。近年来，肺恶性肿瘤病变合并真菌感染特别是曲霉菌感染不断增加[6-8]。肺恶性肿瘤和肺真菌感染临床症状相似，均可表现为咳嗽、咳痰、咯血等，计算机断层扫描(computed tomography，CT)扫描均可表现为团块影、结节影和空洞影等，因此容易误诊[9-13]。然而，肺恶性肿瘤病变并存真菌感染少见，多以个案报道为主，症状上与肺恶性肿瘤或肺部真菌感染难以区分，由于发生在同部位，影像学上肿瘤病变和真菌感染互相重叠，所以临床实践中对肿瘤病变并存真菌感染更易造成漏诊[14-18]。本研究回顾性队列研究郑州大学第一附属医院肺恶性肿瘤病变并存真菌感染32例患者，总结其临床特点、炎症指标、胸部CT表现、病理学特点、治疗转归情况。

1 资料与方法

1.1 研究对象选择2012年3月至2019年5月郑州大学第一附属医院呼吸与危重症医学科和胸外科收治的肺恶性肿瘤病变并存真菌感染的患者。入组标准：回顾性分析医院病历系统数据，检索肺组织病理确诊同部位肺恶性肿瘤病变并存真菌感染者。排除标准：临床和影像资料不完善者；肺恶性肿瘤与真菌感染非同部位者。

1.2 炎症指标检测空腹抽取3 mL静脉血，乙二胺四乙酸抗凝，检测血常规(其中包括白细胞计数和中性粒细胞百分比)、C-反应蛋白和血沉。另外抽取4 mL静脉促凝血，2 500 r/min离心10 min，留取血清，在罗氏Cobas 8000电化学发光分析仪上检测降钙素原(procalcitonin，PCT)。血清1-3-β-D葡聚糖用丹娜(天津)生物科技股份有限公司的显色试剂盒检测，结果以>95 pg/mL为阳性。血清曲霉半乳甘露聚糖定量检测用丹娜(天津)生物科技股份有限公司的ELISA试剂盒，结果以>0.85 pg/mL为阳性。上述操作严格按照说明书进行。

1.3 CT检查采用德国Siemens公司新一代Definition AS 64排螺旋CT扫描，管电压120 kV，管电流250 mAs，层厚5.0 mm，层距1.0 mm。肘静脉注射造影剂80 mL后做增强扫描。直径≤3 cm的孤立性软组织影称结节，直径>3 cm的孤立性实性软组织影称肿块。空洞为肺内病变组织坏死，经引流支气管排出后进入气体形成的空腔。薄壁空洞：洞壁厚度<3 mm，呈圆形、椭圆形或不规则的环形影。厚壁空洞：洞壁厚度≥3 mm，洞壁周围有高密度实变区，内壁光滑或凸凹不平。

1.4 电子纤维支气管镜(以下简称纤支镜)检查和治疗纤支镜配套冷光源、高频电刀、高频电圈套器、氩气刀及冷冻设备。患者全身静脉麻醉，取仰卧位，左下肢固定在覆盖有盐水纱布的电极板并贴紧皮肤。高年资呼吸内镜医师按照纤支镜指南操作[19]，经喉罩进镜，观察气管、主支气管、段支气管和亚段支气管等情况，明确肿物部位、大小、表面和基底部情况，然后根据具体情况选择纤支镜检查和介入治疗，如高频电刀、高频电圈套、氩气刀和冷冻等。

1.5 肺组织病理检查对纤支镜活检标本、CT引导下肺穿刺标本或胸外科切除标本进行病理检查，标本用质量分数4%中性甲醛液固定，石蜡包埋，行HE染色、肿瘤分子标志物免疫组化染色、过碘酸-雪夫染色和六胺银染色。

1.6 治疗和随访随访1.3 a，评价患者临床症状、影像学改变、病情变化和治疗转归。

2 结果

2.1 临床表现32例肺恶性肿瘤病变并存真菌感染患者，其中男24例(75.00%)、女8例(25.00%)，中位年龄63(42～76)岁，中位病程2.2(0.4～14.4)个月。初诊29例(90.62%)；复诊3例(9.38%)，包括化疗后2例(6.25%)、放疗后1例(3.12%)。无吸烟史14例(43.75%)、有吸烟史18例(56.25%)，吸烟指数为12.5～150.0包/a。主要临床表现为咳嗽27例(84.38%)、咳痰24例(75.00%)、咯血16例(50.00%)、胸闷14例(43.75%)、发热10例(31.25%)、气短或喘息6例(18.75%)、胸痛4例(12.50%)、呼吸困难3例(9.38%)，其中发热≥38.5 ℃ 6例(18.75%)、<38.5 ℃ 4例(12.50%)。合并慢性支气管炎或慢性阻塞性肺炎9例(28.12%)，合并间质性肺炎1例(3.12%)。

2.2 炎症指标白细胞计数8.25(3.40，19.30)×109个/L，中性粒细胞百分比(65.11±12.74)%，C-反应蛋白18.38(0.30，200.00)mg/L，血沉(43.58±40.32)mm/h，PCT 0.05(0.01，10.91) ng/mL，血清1-3-β-D葡聚糖水平37.50(10.00，235.44) pg/mL，血清曲霉半乳甘露聚糖水平0.58(0.25，12.94) pg/mL。5例血清1-3-β-D葡聚糖水平增高，6例血清曲霉半乳甘露聚糖水平增高。肺恶性肿瘤病变并存真菌感染炎症指标分层分析结果见表1。

表1 肺恶性肿瘤病变并存真菌感染炎症指标分层分析结果

2.3 CT表现及分类依据CT表现进行分类发现：1)气管型肺癌病变并存曲霉菌感染1例，为肺原发性恶性肿瘤，CT表现为气道结节影合并阻塞性肺不张；2)中央型肺癌病变并存真菌感染24例，均为肺原发性恶性肿瘤，其中主支气管5例、肺叶支气管13例、肺段支气管6例，CT表现为实性团块影21例(伴分叶征5例、毛刺征4例)和实性结节影3例，其中合并阻塞性肺不张9例和阻塞性肺炎7例。所有病灶均无空洞形成；3)周围型肺癌病变并存曲霉菌感染7例，其中肺原发性恶性肿瘤5例CT表现为实性团块影2例(伴分叶征1例、毛刺征1例)、厚壁空洞1例和壁结节伴薄壁空洞2例；肺转移性恶性肿瘤2例CT表现为实性团块影1例和周边多发实性结节影1例。见图1。

2.4 纤支镜检查结果纤支镜检查结果证实：1例气管型肺癌、24例中央型肺癌和7例周围型肺癌。1例气管型肺癌表现为新生物阻塞气管；24例中央型肺癌镜下表现为新生物阻塞主支气管、叶支气管或段支气管管腔，表面覆盖大量白色坏死物，触之易出血；7例周围型肺癌镜下表现为气管、主支气管、叶支气管和段支气管管腔通畅，未见新生物。见图1。

2.5 肺组织病理确诊肺恶性肿瘤病变并存真菌感染情况纤支镜黏膜活检8例，纤支镜冻切标本11例，纤支镜超声小探头活检7例，胸外科手术切除标本6例。病理结果显示32例患者均确诊为肺恶性肿瘤病变并存真菌感染，且标本中均见不同程度坏死，其中肺原发恶性肿瘤病变并存真菌感染30例[93.75%，包括肺鳞癌病变并存曲霉菌感染10例(31.25%)和隐球菌感染1例(3.12%)、肺腺癌病变并存曲霉菌感染7例(21.88%)、肺小细胞癌病变并存曲霉菌感染10例(31.25%)、肉瘤样癌病变并存曲霉菌感染2例(6.25%)]和肺转移性恶性肿瘤病变并存曲霉菌感染2例[6.25%,AB型胸腺瘤肺转移病变并存曲霉菌感染和肾透明细胞癌肺转移病变并存曲霉菌感染各1例(3.12%)]。见图1。

图1 肺肉瘤样癌病变并存曲霉菌感染的纤支镜表现、CT扫描特征和病理特点

2.6 治疗和随访所有患者均接受治疗，其中6例早期肺原发恶性肿瘤病变并存曲霉菌感染者初始予以围手术期短疗程抗真菌治疗(7～14 d)联合胸腔镜根治术加胸膜粘连熔断术，26例晚期肺恶性肿瘤患者(含高频电圈套、氩气刀联合冷冻切除肿物1例，高频电刀、氩气刀联合冷冻切除肿物1例，氩气刀联合冷冻切除肿物2例和冷冻切除肿物6例)初始给予短疗程抗真菌治疗后化疗，其中25例病变并存曲霉菌感染者予以三唑类药物治疗(18例疗程7～14 d，4例疗程1个月，3例疗程2～4个月)和1例肺鳞癌病变并存隐球菌感染予以氟康唑治疗3个月。但1例化疗后和1例放疗后复诊时明确肺鳞癌病变并存曲霉菌感染者在初始伏立康唑治疗期间，病情仍迅速恶化为重型侵袭性肺曲霉菌病，最终死亡。随访发现，6例胸腔镜根治术后患者病情无复发；24例晚期肺恶性肿瘤患者后续无抗真菌治疗，平均化疗10个周期，其中23例初诊和1例化疗后复诊患者病灶无进展且病情稳定。

3 讨论

同部位肺恶性肿瘤病变并存真菌感染可能与下列因素有关：1)自身免疫失衡或有免疫缺陷，如人乳头瘤病毒感染、器官移植或粒细胞缺乏；2)外科手术治疗的创伤；化疗、放疗、放射性核素造成的骨髓抑制；3)长期糖皮质激素或免疫抑制剂等使用引起的免疫抑制；4)合并呼吸系统感染时广谱抗生素应用继发的二重感染和侵入性操作引起的真菌感染等[2-8,20]。本组初诊患者无免疫缺陷、长期糖皮质激素、免疫抑制剂和广谱抗生素使用史，无化疗和放疗史以及侵入性操作史等，病变并存真菌感染可能与肿瘤导致的免疫功能低下有关。本组复诊患者均有化疗或放疗史，化疗或放疗引起的不良反应可能与肺恶性肿瘤病变并存真菌感染有关。

本组肺恶性肿瘤病变并存真菌感染的临床症状无特异性，与单纯肺恶性肿瘤或肺真菌感染的症状类似；CT可表现为实性团块影、结节影和空洞影[14,17-18]，这与单纯肺恶性肿瘤或肺真菌感染影像易混淆；总体炎症指标中白细胞计数和中性粒细胞百分比、PCT基本正常。1-3-β-D葡聚糖广泛存在于真菌细胞壁，当真菌进入人体深部组织或血液后，经过吞噬细胞的吞噬和消化处理，1-3-β-D葡聚糖从胞壁中释放，导致肺泡灌洗液、胸腔积液和血液等体液中的水平显著增加[21-22]。1-3-β-D葡聚糖升高可预测念珠菌病、曲霉菌病和肺孢子菌肺炎[23]。曲霉半乳甘露聚糖是曲霉菌属细胞壁的重要组成成分，当曲霉菌感染菌丝生长时曲霉半乳甘露聚糖可从菌丝顶端释放。因此，肺泡灌洗液和血清曲霉半乳甘露聚糖含量可反应曲霉菌感染的程度，并可预测侵袭性曲霉菌病[24-25]。本组患者肺恶性肿瘤病变并存真菌感染炎症指标，如C-反应蛋白和血沉升高，但大多数患者血清1-3-β-D葡聚糖和曲霉半乳甘露聚糖水平不高，可能与真菌局限在肿瘤病变内未引起组织侵袭有关。

本组患者纤支镜检查镜下表现多为新生物阻塞管腔，表面覆盖白色坏死物，肺组织病理可见坏死和曲霉菌菌丝和孢子，这与既往文献[7, 26]报道肺癌患者容易并发曲霉菌感染的研究类似。王波等[27]报道同部位肺癌并存真菌感染时由于真菌感染引起局部组织炎症和坏死将肿瘤组织掩盖，纤支镜活检组织中仅见菌丝和孢子而无肿瘤组织，易导致肿瘤漏诊。同样，CT引导下肺穿刺标本亦可出现类似现象。因此，肺恶性肿瘤病变并存真菌感染时取材的部位对疾病的诊断至关重要，浅部和深部多部位同时取材可避免疾病的漏诊。对于病理诊断为真菌感染的肺肿块、结节或空洞患者，当抗真菌效果不佳时，应考虑并存肺恶性肿瘤可能；反之亦然[14，16-17]。

肺恶性肿瘤病变并存真菌感染是否影响肺恶性肿瘤的预后，目前尚无定论。有学者认为同部位肺恶性肿瘤病变并存真菌感染时2种疾病需要同时管理，对早期肺恶性肿瘤可行外科切除，同时给予围手术期抗真菌治疗[18]。手术切除、化疗或放疗等有加剧真菌感染的可能，本组予以初始抗真菌治疗，且提示短疗程为主的抗曲霉菌感染治疗可以为肿瘤后续手术、化疗和放疗等治疗提供保障。本组化疗和放疗后肺鳞癌病变并存曲霉菌感染者2例，临床表现如发热、咳嗽、咳痰显著，虽经抗真菌治疗但病情仍迅速进展，提示化疗和放疗可能是肿瘤病变并存真菌感染预后不佳的危险因素。

综上所述，肺恶性肿瘤病变并存真菌感染尤以曲霉菌感染最为常见，CT可见中央型肺癌为主，实性团块影多见，大多数患者血清1-3-β-D葡聚糖和曲霉半乳甘露聚糖水平不高。对于肺恶性肿瘤病变并存曲霉菌感染无化疗或放疗史者，短疗程初始抗真菌治疗后可谨慎开始化疗。但化疗或放疗后肺恶性肿瘤病变出现并存曲霉菌感染者病情可进展迅速，需早期联合或升级抗真菌治疗以改善预后。