曲妥珠单抗联合吡咯替尼治疗人表皮生长因子-2阳性晚期结直肠癌临床观察

仲 茜，靳水玲，宗 红

(郑州大学第一附属医院 肿瘤科，河南 郑州 450052)

结直肠癌是全球最常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率居恶性肿瘤的第3位，死亡率居第2位[1-3]。近年来，基于基因检测的结直肠癌个体化精准治疗在临床上的应用越来越多。人表皮生长因子-2(human epidermal growth factor receptor-2，Her-2)基因是酪氨酸激酶家族的成员，位于17号染色体上，编码一长185 000的跨膜蛋白，通过与其配体结合激活。2%～6%的晚期结直肠癌患者存在Her-2基因突变[4-6]，其低突变率限制了相关治疗方案的研究。Her-2基因在其他恶性肿瘤中，如乳腺癌、胃癌等已有充分的研究，最近的研究表明其可作为晚期肠癌的潜在治疗靶点[7-10]。曲妥珠单抗是一种针对Her-2靶点的单克隆抗体，用于治疗表达 Her-2 的实体瘤，包括乳腺癌、胃癌、结直肠癌和非小细胞肺癌[11]。马来酸吡咯替尼片是我国自主研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂，在治疗Her-2阳性晚期乳腺癌患者中显示出良好的疗效。因此为了验证曲妥珠单抗联合吡咯替尼在晚期结直肠癌患者中的疗效和安全性，本研究纳入了郑州大学第一附属医院2020年3月至2021年2月收治的6例Her-2阳性晚期结直肠癌患者，应用该方案治疗，并对其临床疗效和不良反应发生情况进行评价。

1 资料与方法

1.1 一般资料纳入2020年3月至2021年2月就诊于郑州大学第一附属医院的经病理和基因检测确诊的Her-2阳性6例晚期结直肠癌患者的临床资料：均为男性；年龄范围为23～63岁；突变类型：Her-2基因错义突变1例，拷贝数扩增5例；KRAS基因突变1例，无NRAS及BRAF基因突变者；NRAS及BRAF野生型1例。纳入标准为经病理学确诊为结直肠癌且经基因检测为Her-2阳性，经过一线或以上标准治疗失败的患者，患者及家属同意使用曲妥珠单抗联合吡咯替尼治疗并签署知情同意书。排除标准为具有其他严重疾病或依从性差者。

1.2 治疗方法6例患者均接受了曲妥珠单抗联合吡咯替尼治疗：曲妥珠单抗首次使用剂量为8 mg/kg，第1天，第2周期及后续治疗给予6 mg/kg,第1天；吡咯替尼320 mg/d，餐后30 min内口服，21 d为1周期。

1.3 观察指标根据RECIST 1.1标准评价近期疗效，包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)，以CR+PR计算客观缓解率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。对研究对象进行随访，记录患者疾病无进展生存期以及与治疗相关的不良事件。

1.4 统计学处理采用SAS 9.1.3和GraphPad Prism 8.0进行统计分析和相关统计图表的绘制，采用Kaplan-Meier法对治疗方案的疾病无进展生存期进行分析，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 疗效6例患者中，完全缓解1例，部分缓解2例，疾病稳定2例，疾病进展1例，客观缓解率为50.00%，疾病控制率为83.33%。评价为PD的1例患者基因检测结果为Her-2基因错义突变，余5例患者均为拷贝数扩增。6例患者中位疾病无进展生存期8.26个月(95%CI:0.88～15.65个月)，其中2例患者疾病无进展生存期超过1 a，分别为14.25、17.22个月。

图1 6例患者疾病无进展生存曲线

2.2 安全性与治疗相关的不良反应主要为腹泻，Ⅲ度以上不良反应仅1例皮疹，所有不良反应均可控，无因不良反应而暂停或终止治疗者。见表2。

表2 6例患者的不良反应发生情况 n(%)

3 讨论

结直肠癌是全球第3大的恶性肿瘤，是导致癌症相关死亡的重要原因，约30%～40%的患者初诊时即为晚期结直肠癌，并且相当一部分局限期患者根治术后仍会出现复发或转移，而晚期结直肠癌患者5 a生存率仅有12%[1-3]。随着近些年来对结直肠癌分子机制的研究，分子靶向药物及免疫治疗进展迅速，为携带少见突变的结直肠癌提供更精准和更有效的治疗手段及方案[12-13]。

Her-2作为一种已确定的治疗靶点，在乳腺癌和胃癌等多种肿瘤中应用广泛，其中曲妥珠单抗、拉帕替尼和恩美曲妥珠单抗在内的多种药物已被批准用于治疗Her-2扩增或过表达的乳腺癌和胃癌[14-15]。化疗基础上联合曲妥珠单抗可以提高Her-2扩增或过表达晚期乳腺癌患者的整体生存，并已推广应用于术前新辅助和辅助化疗，成为Her-2扩增或过表达乳腺癌患者的治疗标准。研究发现肠癌组织和肠癌细胞系中存在Her-2过表达，一些结直肠癌细胞系中还发现了Her-2基因突变[8, 16]。因此，Her-2基因是肠癌患者潜在的治疗靶点。在结直肠癌中也有学者开展抗Her-2靶向治疗的临床研究。HERACLES-A研究共纳入了27例Her-2阳性晚期结直肠癌患者接受曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗，客观缓解率达到30%，疾病控制率达到74%，中位疾病无进展生存期为21周[10]。2020年发表的HERACLES-B研究中，应用曲妥珠单抗联合恩美曲妥珠单抗治疗标准治疗失败的Her-2阳性晚期结直肠癌，虽然客观缓解率仅9.7%，但疾病控制率(77.4%)和中位疾病无进展生存期(4.1个月)达到了与HERACLES-A研究接近的水平[17]。在与之类似的MyPathway研究中, 纳入了57例Her-2扩增的晚期结直肠癌患者接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗，32%的患者疾病缓解，其中RAS/RAF野生型患者客观缓解率为40%，中位疾病无进展生存期为5.3个月(95%CI： 2.7～6.1个月)[18]。虽然HERACLES研究、MyPathway研究和MOUNTAINEER研究样本量均有限，但依旧为结直肠癌双靶向抗Her-2治疗提供了重要支持证据。吡咯替尼是一种新型的不可逆泛Her-2受体酪氨酸激酶抑制剂，在2017年的一项Ⅰ期研究中显示出良好的抗肿瘤活性和耐受性，且2019年的中国临床肿瘤学会乳腺癌指南推荐将吡咯替尼作为Her-2阳性转移性乳腺癌患者的二线治疗[19-20]。腹泻是本研究中最常见的治疗相关不良反应，与其在乳腺癌治疗中的已知安全性相符。

本研究结果显示曲妥珠单抗联合吡咯替尼对Her-2阳性晚期结直肠癌患者具有一定的疗效，虽样本量过小，但也为以后开展更大规模的研究提供了参考价值。

综上所述,针对Her-2阳性晚期结直肠癌患者,曲妥珠单抗联合吡咯替尼可能是Her-2阳性晚期结直肠癌患者的一个可选治疗方案，临床疗效良好，安全性较高。