R-ESHAP方案和ESHAP方案治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效比较

张贺真，范冰杰，张 蕾

(郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南 郑州 450052)

弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是最常见的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)，发病率约为非霍奇金淋巴瘤的30%～40%[1]。初治的患者通过利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松(R-CHOP)方案治疗后可获得约80%的缓解率，但依然有30%的复发率，患者经过二线治疗后再次复发预后极差[2]。依托泊苷、地塞米松、阿糖胞苷、顺铂(ESHAP)方案是美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推荐的二线治疗方案，安全性与有效性已经过相关文献验证。本研究通过探讨利妥昔单抗、依托泊苷、地塞米松、阿糖胞苷、顺铂(R-ESHAP)方案对复发难治性(recurrent or refractory，R/R)-DLBCL患者疗效的影响，旨在明确R-ESHAP方案用于改善R/R-DLBCL化疗患者临床疗效和安全性，并以ESHAP方案为对照。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2012年5月至2020年4月郑州大学第一附属医院肿瘤科收治的、病理确诊的R/R-DLBCL患者共64例。其中R-ESHAP方案治疗患者37例(R-ESHAP组)、ESHAP方案治疗患者27例(ESHAP组)，收集患者临床病理资料包括性别、确诊年龄、是否为生发中心、有无B症状、是否骨髓浸润、Ann Arbor分期、美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group score，ECOG)评分、国际预后指数(international prognostic index，IPI)评分、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)、β2微球蛋白等。

1.2 治疗方案2组均治疗4～6个周期。ESHAP组采用ESHAP方案化疗(依托泊苷60 mg/m2，静脉滴注，第1～5天；阿糖胞苷100 mg/m2，静脉滴注，第1～5天；顺铂75 mg/m2，静脉滴注，分3～4 d；地塞米松20 mg静脉滴注，第 1～5天)。观察组患者采用利R-ESHAP方案，化疗前1天给予利妥昔单抗375 mg/m2，其他药物剂量同ESHAP组，为预防利妥昔单抗过敏反应，用药前30 min给予静脉静推地塞米松5 mg和肌肉注射苯海拉明20 mg。每21 d为1个化疗周期。

1.3 疗效评价患者每2个周期进行1次疗效评价，相关检查包括：血常规、血生化、凝血功能、心电图、全身浅表淋巴结超声、电子计算机断层扫描、磁共振成像或正电子发射体层显像-X线计算机断层现象。根据国际肿瘤疗效评价标准[3]，分为完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(disease progression，PD)。

1.4 不良反应按照WHO抗肿瘤药物的急性和亚急性不良反应评价标准，分为Ⅰ～Ⅳ度，比较2组方案治疗期间出现的不良反应。

1.5 统计学处理采用SPSS 22.0分析处理数据;计数资料用百分数表示，比较用χ2检验;生存情况分析用Kaplan-Meier法，生存率之间的比较用log rank检验;检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 2组患者临床病理特征比较2组患者的临床病理特征比较差异均无统计学意义(P均> 0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者临床病理特征比较 n

2.2 2组近期疗效比较R-ESHAP组客观缓解率为67.6%，高于ESHAP组的48.1%(χ2=2.440，P=0.096)。见表2。

表2 2组近期疗效比较

2.3 2组远期疗效比较R-ESHAP组和ESHAP组患者中位疾病无进展生存期(progression free survival，PFS)分别为13.7个月、5.1个月，R-ESHAP组患者中1、2 a PFS率分别为52.2%和41.3%，ESHAP组分别为27.7%和23.0%(χ2=2.540，P=0.111)。R-ESHAP组和ESHAP组中位生存期分别为40.0个月、21.2个月，R-ESHAP 组1、2 a OS率分别为72.6%、58.5%，ESHAP组分别为68.0%、46.9%(χ2=0.647，P=0.421)。见图1、2。

图1 2组患者PFS生存曲线比较

2.4 2组不良反应比较R-ESHAP组与ESHAP组最常见不良反应均为骨髓抑制；R-ESHAP组过敏反应发生率为32.4%，高于ESHAP组的3.7%(χ2=7.959，P=0.005)。所有不良反应经过对症处理后均较治疗前好转，过敏反应通过药物对症处理后可缓解。见表4。

图2 2组患者OS生存曲线比较

表4 2组患者不良反应比较 n(%)

3 讨论

DLBCL是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，并且是一组在临床表现和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤[4-5]，患者接受蒽环类药物联合化疗，约1/3患者生存期可达到5 a年以上[6]，接受利妥昔单抗联合CHOP方案的患者疗效率进一步提高[7-8]。经过一线治疗后仍有30%～40%的患者出现再次复发[9]。ESHAP方案是美国NCCN指南推荐的二线治疗方案，因此本文将对比ESHAP方案和R-ESHAP方案治疗R/R-DLBCL的疗效及不良反应。

利妥昔单抗是一种人鼠嵌合抗体，与跨膜抗原CD20结合，介导细胞毒性作用，促进B细胞溶解，加速其凋亡，并提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，且有效调节机体内环境，阻止肿瘤血管新生[10-11]，可有效提高CD20阳性DLBCL患者的预后。依托泊苷作用于拓扑异构酶，破坏DNA复制[12]。阿糖胞苷在胞内转化为三磷酸阿糖胞苷，干扰DNA合成，诱导癌细胞死亡，诱导肿瘤细胞死亡[13]，顺铂与DNA相互作用，导致DNA链内或链间交联，破坏细胞调亡，最终导致肿瘤细胞死亡，同时顺铂为广谱抗肿瘤药物，与多种抗肿瘤药物具有协同作用[14-16]。

罗盛等[17]研究发现，对于复发难治性NHL患者行ESHAP方案化疗，B细胞来源的NHL患者的ORR为55.6%，血小板减少发生率为54.8%。Agustin等[18]评估ESHAP方案和R-ESHAP方案治疗R/R-DLBCL的疗效及安全性后发现，R-ESHAP组的ORR为61.0%，不良事件中白细胞减少发生率为88.2%、血小板减少发生率66.7%。本研究中R-ESHAP组ORR为67.6%，ESHAP组ORR为48.1%，R-ESHAP组明显高于ESHAP组，但差异无统计学意义，分析原因可能为样本量较少，扩充病例数有望得到阳性结论。在骨髓抑制、消化道不良反应事件中2组未见明显统计学差异，但在过敏反应的不良事件中，R-ESHAP组明显高于ESHAP组。

本研究中，R-ESHAP组患者中1、2 a PFS率高于ESHAP组，但2种治疗方案PFS相近。R-ESHAP组患者中1、2 a OS率高于ESHAP组，但2种治疗方案PFS相近，但R-ESHAP对比ESHAP仍具有远期优势。

相关研究[19]表明复发的NHL患者，既往未应用利妥昔单抗的患者二线治疗应用利妥昔单抗可提高ORR，本研究虽未明确分析一线治疗应用利妥昔单抗对二线治疗的影响，但是R-ESHAP组ORR明显高于ESHAP组，利妥昔单抗联合ESHAP化疗在改善R/R-DLBCL患者近期疗效及远期疗效中具有重要的意义。

综上所述，R-ESHAP方案治疗R/R-DLBCL患者安全性可控，且具有较好的临床治疗潜力，其近期疗效优于ESHAP方案，未来需要大样本和前瞻性研究进一步验证。