高压氧治疗股骨头坏死短期疗效的Meta 分析

袁 鹏，杜 斌，刘 锌，孙光权

（1.南京中医药大学第一临床医学院，江苏 南京 210000；2.南京中医药大学附属江苏省中医院骨伤科，江苏 南京 210000）

股骨头坏死（femoral head necrosis）是股骨头活性成分死亡的病理过程，导致股骨头塌陷，使其形状和功能发生改变，其病程呈进行性发展，不同阶段临床表现不同[1-3]。目前股骨头坏死的确切发病机制尚无定论，认为是多种因素共同作用的结果，骨循环障碍与其发生发展密切相关[4-6]。手术是治疗股骨头坏死的最常用方法，由于患者年龄趋向于年轻化，人工关节寿命不能满足年轻患者的需求，后期翻修不可避免，因此保髋的治疗方法成为股骨头坏死治疗方面的研究热点。研究表明[7]，高压氧具有无创、方便治疗的特点，可治疗股骨头坏死并改善疼痛症状，而国内关于高压氧治疗股骨头坏死效果的研究较少，缺乏理论指导。基于此，本研究采用Meta 分析评价高压氧治疗股骨头坏死的临床疗效，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中国知网、万方、维普电子数据库自建库以来至2020 年7 月国内外发表的关于高压氧治疗股骨头坏死的临床随机对照试验。检索方式：“hyperbaric oxygen+Femur Head Necrosis、osteonecrosis of femoral head、高压氧、股骨头坏死”等主题词与自由词相结合，辅以关键词，另检索相关文章的参考文献。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①任何类型的观察研究（病例对照、嵌套病例对照和队列研究等）；②原始文献中治疗组与对照组治疗差别为是否采用高压氧；③有明确诊断的股骨头坏死患者及以95%CI、报告相对风险比（RR）或相对优势比（OR）；④如果有多篇文章报道了来自同一人群的数据，则纳入最新和完整的文章。

1.2.2 排除标准 ①原始文献未采用随机对照实验，未设立对照组；②综述、系统评价、个案报道、动物实验等非临床研究文献；③诊断标准不明确或无诊断标准；④病变较小或单纯骨髓水肿的患者；⑤Legg-Calvé-Perthes 氏病（儿童股骨头缺血坏死）患者。

1.3 数据提取 提取数据并检查其准确性，对纳入研究文献的作者、出版年份、所在国家、研究设计、研究人群来源、样本量、事件数量、男女比例、年龄范围、评价标准、病例/非病例数及调整后的RR/OR用95%CI提取。使用Cochrane 偏差风险工具评估研究质量。

1.4 统计学方法 使用Stata（version 16.0，StataCrop，LLC，TX，USA）对数据进行分析。用OR和95%CI对计数数据进行统计分析。采用I2检验纳入文献的异质性，当研究具有统计学意义时（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型进行Meta 分析。如果研究之间存在统计异质性（P＜0.1，I2＞50%），则分析来源的异质性，并分析可能导致异质性的因素[8]。如果研究结果与统计异质性没有统计学差异，则采用随机效应模型进行分析。当两组数据太重或无法找到数据来源时，采用描述性分析方法分析两组异质性。以P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果 截至2020 年7 月1 日，搜索结果包括10 项研究[9-18]，涉及607 例患者，包括试验组310 例，对照组297 例。通过对纳入和排除标准的分析，排除了385 篇文章，对其余21 篇文章进行了全文审查，最终选择了10 项研究，包括2 篇英文文献和8 篇中文文献，见图1。10 项研究的一般特征见表1。对纳入研究的文献进行Cochrane 方法学质量评估见表2、图2。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的一般性特征

表2 纳入研究的文献的质量评价

图2 纳入文献的风险偏倚图

2.2 Meta 分析

2.2.1 两组临床疗效比较 共10 篇文献[9-18]，异质性检验显示无统计学异质性（I2=0，P=0.480），采用固定效应模型，结果显示试验组临床疗效高于对照组，差异有统计学意义（OR=6.06，95%CI：3.95～9.27，P＜0.00001），见图3。

图3 高压氧治疗股骨头坏死的临床疗效森林图

2.2.2 亚组分析 根据研究人群分为亚洲和非亚洲亚人群。采用固定效应模型，结果显示试验组非亚洲人群亚组临床疗效高于对照组，差异具有统计学意义（OR=7.07，95%CI：1.77～28.27，P＜0.00001）；试验组亚洲人群亚组临床疗效高于对照组，差异有统计学意义（OR=5.97，95%CI：3.81～9.34，P＜0.00001），见图4。根据试验组的治疗方式分为HBO 亚组、HBO+药物+理疗亚组和HBO+药物亚组，采用固定效应模型，结果显示试验组HBO 亚组临床疗效高于对照组，差异有统计学意义（OR=7.07，95%CI：1.77～28.27，P＜0.00001）；试验组HBO+药物+理疗亚组临床疗效高于对照组，差异有统计学意义（OR=8.58，95%CI：4.27～17.25，P＜0.00001）；试验组HBO+药物亚组临床疗效高于对照组，差异有统计学意义（OR=4.55，95%CI：2.52～8.21，P＜0.00001），见图5。

图4 不同人群分布亚组分析森林图

图5 不同治疗方式亚组分析森林图

2.3 发表偏倚 基于临床有效率、亚组分析绘制倒置漏斗图，结果显示在试验组与对照组临床有效率及不同亚组间有效率均没有发表偏倚，结果可靠，见图6～图8。

图6 试验组与对照组临床有效率发表偏倚漏斗图

图7 试验组与对照组不同人口分布亚组临床有效率发表偏倚漏斗图

图8 试验组与对照组不同治疗方式亚组临床有效率发表偏倚漏斗图

3 讨论

3.1 文献质量问题 根据文献Cochrane 质量评估，10篇纳入文献的质量尚可，但也存在许多问题，主要是：①随机序列的产生方法不明：6 篇文献在进行RCT 分组时未声明具体的随机方法，且只有1 篇文献提到了具体的分配隐藏方案，导致可信度下降；②大部分文献未提及是否采用盲法，这可能与高压氧治疗特殊性有关；③多数文献缺乏随访资料和不良反应的统计，因此在评价的远期疗效和安全性上存在不足；④研究间的平均年龄，面积和病程有一定差异；⑤高压氧干预的时间不同，治疗过程中处理时间和含氧量不均匀。因此，对该系统的评估表明未来的临床试验应注意以下几个方面：①在进行临床RCT前完善试验设计；②药物治疗剂量、观察时间统一；③临床数据标准化，数据单位统一化；④长期随访，以利于观察终点，客观的报道结局，完善评判标准，从而得出确切的结论。

3.2 治疗方法讨论 本研究结果表明，高压氧治疗股骨头坏死可提高患者的临床疗效，亚洲和非亚洲人口均可从该方法中受益，且结合药物与理疗治疗效果更佳。股骨头坏死早期症状主要以疼痛为主，临床常常使用非甾体类抗炎药以治疗，服药后起效迅速，效果显著，但维持时间短，伴随药物不良反应[19]。研究表明[20]，高压氧在早期股骨头坏死和疼痛治疗中具有良好的临床疗效，可以产生与塞来昔布相似的效果。对于患有药物过敏，高血压和胃肠道疾病的患者，高压氧可以防止副反应的发生。

临床高压氧治疗主要指高压舱中间歇性吸入高浓度的氧气，空气被压缩，患者通过面罩在环境压力下呼吸氧气。氧气吸入与环境压力的上升成正比，从而增加血浆中的氧气含量[21]。当在绝对的2～2.4个大气压下吸氧，血浆氧含量可从0.32%每体积增加至4.8%～5.76%每体积。高浓度的氧改善了氧向骨组织的输送，减少了骨髓水肿，降低骨内压力，改善静脉引流和微循环，同时其还可刺激股骨头坏死愈合所需的血管生成[22]。此外，高压氧治疗可以通过调节炎症和氧化应激，增强破骨细胞和成骨细胞活性，导致组织修复和愈合，并减少局部炎症，改善患者的骨坏死，从而减轻疼痛[23]。此外，高压氧治疗增加的组织氧张力，可帮助减少病理变化，减轻组织水肿，降低骨内压，恢复静脉回流，改善微循环，这是提高临床治疗效果的主要原因。表明高压氧气可以增强吞噬细胞的活力和吞噬能力，有利于坏死骨组织的吸收和清除。

综上所述，高压氧治疗早期股骨头坏死临床疗效确切，且副作用较小。但从荟萃分析的综合情况来看，鉴于纳入文献的质量及样本量不高，今后还需要设计更高质量的多中心、大样本的临床试验进一步验证。