2020年度肺癌放射治疗领域研究进展*

刘 洁 李炫宗 于金明

山东第一医科大学附属肿瘤医院放疗科，山东 济南 250117

肺癌死亡率居恶性肿瘤首位，放疗作为肺癌主要的治疗方式之一，在肺癌全程管理中均发挥重要作用[1]。2020年肺癌放疗领域依然成就斐然：局部晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是主要阵地，放疗免疫联合治疗是研究热点，表皮生长因子(epidermal growth factor，EGFR)突变患者靶向联合放疗策略、放射剂量选择及放射增敏和防护备受关注。我们现对肺癌放疗领域的重要研究进行归纳总结。

1 不可手术的早期NSCLC

I-SABR耐受良好，初见成效。立体定向消融放疗(SABR)是早期不可手术NSCLC患者的最佳治疗选择，然而，仍有20%～30%发生远处转移。2020年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会中报道了两项针对不可手术的早期NSCLC的I-SABR初步探索，其中一项是评估Atezolizumab联合SABR治疗不可手术早期NSCLC的耐受性和疗效的I期临床研究[2]。患者接受6周期Atezolizumab治疗，在第3周期时同步进行SABR(50 Gy/4～5次)，3/17例部分缓解，1/17例肿瘤轻微缩小，没有患者疾病进展，其中3/5例(60%)PD-L1阳性患者肿瘤有缓解，而仅1/8例(12.5%)PD-L1阴性患者肿瘤有缓解。Atezolizumab联合SABR治疗无法手术的早期非小细胞肺癌初探有效，安全可行。该方案将在III期临床研究SWOG/NRG S1914中进行验证。另一项是评估Nivolizumab联合SABR的疗效和毒性的II期临床研究[3]，I-SABR组接受50 Gy/4次或70 Gy/10次放疗联合Nivolizumab治疗，SABR组患者只接受同等剂量的放疗。在I-SABR组，没有患者因不良反应中断治疗。Nivolizumab联合SABR治疗早期不可手术NSCLC耐受性良好。而正在进行的III期临床Pacific-4研究，旨在探索SBRT同步Durvalizumab+Durvalizumab巩固治疗对早期不可手术NSCLC的疗效和安全性。另外一项随机III期KEYNOTE-867研究正在入组中，旨在对比SBRT联合Pembrolizumab与SBRT对不可手术NSCLC的疗效及安全性。这些研究的开展将为早期不可切除NSCLC患者SBRT与免疫联合治疗的疗效、安全性及联合模式等提供新的证据，我们期待研究的最新数据公布，进而推动I-SABR临床应用的进程。

2 可手术的早期NSCLC

2.1CRT与免疫治疗具协同作用，但毒性反应不容忽视。对于可切除NSCLC，新辅助治疗有效但颇具争议。新辅助放化疗并不优于单独化疗，且毒性发生率更高，免疫疗法为早期肺癌的围手术期治疗带来新突破的希望。2020年ASCO大会报道了一项针对IIIA期NSCLC患者，评估CRT中同步加入新辅助Pembrolizumab的安全性和可行性的研究[4]。研究发现，在可切除的III期患者中，新辅助Pembrolizumab联合放化疗后手术病理完全缓解 (pathological complete remission，pCR)率高，但毒副作用严重。因此，仍旧需要探索更合理的新辅助治疗策略。

2.2PORT是否作为R0切除III期N2肺癌标准治疗？关于III期N2非小细胞肺癌R0术后是否接受辅助放疗(PORT)，一直以来都是热点争议问题。近期，ClinicalLungCancer杂志发表的一项研究[5]，该研究纳入1989—2016年来自SEER数据库登记的患者，结果分析发现，PORT与对照组之间的总生存期(overall survival，OS)并无差异(HR=0.99,P=0.76)。但亚组分析发现，阳性淋巴结个数占采样淋巴结总数50%及以上的患者，接受放疗可以给患者带来获益。2020年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)上公布了Lung ART研究结果，这是欧洲首项评估PORT治疗N2 NSCLC患者R0切除的III期随机临床研究[6]。研究发现，PORT与对照组患者的中位无病生存期(disease-free survival，DFS)分别为30.5个月和22.8个月；3年的DFS率分别为47.1%和43.8%，PORT虽然降低纵隔复发率至25%，但同时将死亡率从5.3%提升至14.6%。也就是说，更高的局控率并没能转化为DFS及OS获益，而且PORT带来了更多与放疗直接或者间接相关的死亡率、3～4级毒副反应及更高的概率诱发第二原发肺癌，这可能与89%患者采用落后的三维适形放疗有关。因此，未来对于pN2 NSCLC患者，进行人群分层，并采用先进精准PORT可能会为局部复发高危患者带来获益。

3 不可切除的局部晚期NSCLC

3.1同步放化疗后免疫巩固治疗研究结果更新和探索。PACIFIC研究在2020年JournalofThoracicOncology上结果更新，Durvalizumab组和安慰剂组中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)分别为17.2个月和5.6个月(HR=0.51；0.41～0.63)[7]；在今年ESMO上，PACIFIC研究在万众期待下终于更新了OS数据，中位OS为47.5个月，几乎达到了4年之久，相比安慰剂组的29.1个月，延长了18.4个月，并降低了29%的死亡风险(HR=0.71；0.57～0.88)[8]。亚组分析显示，Durvalizumab巩固治疗可为EGFR野生型和PD-L1≥25%或1%的NSCLC患者带来OS获益，而EGFR突变型和PD-L1<25%的亚组患者不获益。安全性分析显示，Durvalizumab组和安慰剂组在总不良反应(AE)和3/4级AE发生率上略有增加，但在可耐受范围之内。2018年ASCO年会上首次亮相的LUN14-179研究证实了同步放化疗后Pembrolizumab巩固治疗不可切除III期NSCLC患者的疗效和安全性，2020年Cancer杂志更新了结果[9]，中位TMDD为30.7个月，中位PFS为18.7个月，中位OS为35.8个月(24.2个月～未达到)；预估的1年、2年和3年OS率分别为81.2%、62%和48.5%，3～5级肺炎的发生率与单独放化疗的报道相似。BTCRC LUN 16-081是一项正在进行的II期临床研究，旨在探讨Nivolizumab联合Ipilizumab在局部晚期不可切除NSCLC中的疗效和安全性[10]。从2020 ASCO年会报道的初步安全性结果看，Nivolizumab巩固维持安全性尚可，但Nivolizumab联合Ipilizumab的巩固方案3级以上肺炎发生率偏高(达20%)，因此如何在PACIFIC模式上做加法，又要兼顾安全性，将是未来探索的重点。

图1 2020 ESMO大会更新PACIFIC研究4年生存数据

3.2免疫治疗前移策略初步抗肿瘤活性良好，安全可耐受。2020年ASCO年会报道了正在进行的KEYNOTE-799 II期临床研究[11]和II期AFT-16研究[12]。KEYNOTE-799旨在探讨pembrolizumab联合同步放化疗治疗局部晚期不可切除NSCLC的疗效和安全性[11]。患者第一周期进行免疫联合化疗(A组：n=112, NSCLC, 紫杉醇联合铂类化疗；B组，n=53，非鳞NSCLC，培美曲塞联合铂类化疗)，在第2～3周期开始免疫同步放化疗，后行免疫巩固。初步结果证实，Pembrolizumab+CCRT在不可切除的局部晚期(III期)NSCLC的患者中显示出良好的抗肿瘤活性[两组客观缓解率(objective response rate，ORR)分别为67%和56.6%，6个月PFS率分别为81.4%和85.2%，6个月OS率分别为87.2%和94.8%]，且安全可耐受。AFT-16研究探索了根治性放化疗前后给予Atezolizumab治疗不可切除III期NSCLC的疗效[12]，研究纳入64例患者，12周DCR率为77.7%，PR率为30.7%，SD率为46.8%，患者耐受性良好。这一崭新的免疫前移的联合治疗策略，拓宽了免疫治疗思路，期待在III期研究中继续验证其疗效和安全性。

3.3RT+TKI改善局部晚期EGFR突变NSCLC生存。2020年ASCO年会中来自医科院肿瘤医院的一项真实世界研究，旨在探讨局部晚期EGFR突变NSCLC的最佳治疗策略[13]。该研究探讨了3种治疗模式：RT+TKI、单纯CRT、upfront TKI(局部进展后再行RT)。367例患者纳入分析，中位随访40.8个月。相比于upfront TKI组，RT+TKI组PFS(HR=0.57; 0.41～0.78 )和OS(HR=0.61; 0.39～0.97)显著提升；而相对于CRT组而言，RT+TKI组PFS (HR=0.38；0.27～0.54 )显著提升，而OS(HR=0.66；0.40～1.11)未明显获益。2020年在IntJRadiatOncolBiolPhys发表了对比TKI同步放疗与同步放化疗疗效的国内多中心随机对照RECEL研究，结果显示，与同步放化疗组相比，厄罗替尼+放疗组中位PFS显著延长(中位PFS：24.5个月vs.9.0个月；HR=0.104，P<0.001)，两组毒性反应发生率相似[14]。另一项探索放化疗+奥希替尼巩固治疗的LAURA研究正在进行中，期待未来该研究结果会给EGFR突变阳性、III期、不可切除NSCLC患者提供更多的治疗方案证据。局部晚期EGFR突变NSCLC最佳治疗模式尚未确定，放疗联合TKI值得进一步探索，未来可期。

3.4放疗剂量及放疗技术对局部晚期NSCLC生存影响。2015年在LancetOncology报道了令人震惊和遗憾的RTOG 0617初期结果[15]，和标准剂量60 Gy组相比，高剂量74 Gy组的生存反而更差，不良反应更多，同步放化疗(CRT)基础上联合西妥昔单抗未带来额外生存获益。近期，RTOG 0617研究的长期随访数据在JClinOncol上发表[16]，60 Gy组的生存显著优于74 Gy组(5年OS，32.1%vs.23%；中位OS，28.7月vs.20.3月，P=0.007)，联合西妥昔单抗在增加毒性的同时未见生存改善。安全性上，60 Gy组≥3级吞咽困难/食管炎和5级治疗相关不良反应发生率显著低于74 Gy组。2020年ASCO报道的CRTOG1601研究[17]，探索了PET/CT引导的个体化自适应放疗剂量分割模式(放疗前半程：GTV 2.2～2.4Gy/次，PTV 2.0 Gy/次；放疗后半程：GTV 2.2～3.8 Gy/次，PTV 2.0 Gy/次)，对比标准剂量分割模式(60 Gy/2 Gy/30次)的疗效和安全性。共入组226例拟行根治性放化疗的局部晚期NSCLC患者，中位PFS分别为15.1个月和11.6个月(P=0.001)；中位OS分别为44.6个月和28个月(P=0.001)，个体化自适应放疗有望成为个体化增量放疗的有效方法。

图2 RTOG 0617研究中60 Gy组的生存显著优于74 Gy组

4 晚期NSCLC

4.1放疗助力免疫治疗，为晚期NSCLC带来获益。来自荷兰的PEMBRO-RT[18]和美国MDACC的两个小样本研究中，均发现放疗联合免疫治疗(pembrolizumab)较单纯免疫治疗为晚期NSCLC带来潜在获益，但是差异无统计学意义。2020年LancetRespMed杂志发表了基于两项随机研究的汇总分析[19]，研究包括148例患者，中位随访时间33个月，结果发现，pembrolizumab组和pembrolizumab联合放疗组中位PFS分别为4.4个月和 9.0个月(HR=0.67，P=0.045)，中位OS分别为8.7个月和19.2个月(HR=0.67，P=0.0004)，且联合治疗组未发现新的安全毒性事件。2020年ASCO大会报道一项探索同步或序贯nivolizumab、ipilimumab联合SBRT治疗IV期NSCLC的I期临床研究(COSINR)[20]，研究入组35例晚期NSCLC患者，中位随访时间为15个月，SBRT(1～4个病灶)同步双免疫组与SBRT(1～4个病灶)后双免疫维持组的中位PFS分别为6.2月和5.9月。因此对于晚期NSCLC，I-SBRT治疗结果值得肯定。

图3 放疗联合免疫治疗改善晚期NSCLC生存的汇总分析

4.2TKI联合放疗改善EGFR突变寡转移NSCLC患者生存。对于敏感基因突变的寡转移NSCLC患者的治疗，既往II期研究及回顾性研究提示积极的局部处理具有重要意义。2020年ASCO年会汇报了来自中国的III期SINDAS研究中期结果[21]，探讨了一线TKI联合放疗对比单纯TKI治疗的疗效和安全性。结果显示，单纯TKI组与联合治疗组的中位PFS分别为12.5个月和20.2个月(HR=0.6188，P<0.001)，中位OS分别为17.4个月和25.5个月(HR=0.6824，P<0.001)，因此，TKI联合放疗显著改善了EGFR突变阳性寡转移肺腺癌患者的PFS和OS，成为潜在治疗方案。

5 SCLC

5.1CCRT联合双免疫巩固治疗未能为LD SCLC带来获益。对于LD SCLC患者，同步放化疗是患者的标准治疗。2020年ESMO年会报道了一项随机、II期的ETOP/IFCT 4-12 STIMULI试验[22]，旨在探索CCRT未进展患者，接受Ipilimumab+Nivolumab巩固治疗的疗效及安全性。研究纳入153例患者，双免巩固与观察组中位PFS分别为10.7个月和14.5个月(HR=1.02)，中位OS分别为未达到和31.6个月(HR=1.06，P=0.83)，≥3度不良反应发生率分别为62%和25%。因此，对于LD SCLC，接受CCRT后未进展患者，双免疫巩固治疗未能获益。

5.2高剂量TRT疗效显著，LD-SCLC延长中位OS近1倍。同步放化疗中45 Gy/30次，2次/d(BID)是目前最受推荐的胸腔放疗(TRT)方案。高剂量TRT可能会延长生存期，但迄今尚未在随机试验中证实。2020年ASCO大会中报道了一项旨在探索每日2次高剂量TRT(60 Gy/40次)的可行性和疗效的研究[23]。研究共入组176例LD SCLC患者，给予4个疗程的铂类/依托泊苷治疗，并随机分配接受60 Gy或45 Gy TRT，2次/d。结果表明，60 Gy BID组的2年生存率显著高于45 Gy BID组(73%vs.46%,P=0.001)，且中位OS期更长(42月vs.23月,HR=0.63,P=0.031)。而且与标准剂量相比，较高的TRT剂量未带来更大的毒性。该研究为后期开展Ⅲ期研究提供了依据。

6 放射防护和放射增敏

来自2020年ASTRO会议上的一项Ib/2a期临床研究，探讨了放射防护剂-纳米染料木素(BIO 300)在21名II、III及寡转移的NSCLC同步放化疗中的安全性和有效性[24]，中位随访时间15.9个月。研究结果显示，标准同步放化疗联合BIO 300治疗患者的耐受性良好，≥2级的血液学、肺、食管毒性均低于历史数据，减少治疗中断；中位PFS为15.6个月，远期生存可期，可进一步开展随机对照研究。同样来自2020年ASTRO年会中，针对局部晚期NSCLC的II期随机对照研究显示，同步放化疗联合二甲双胍降低患者生存，且增加治疗相关不良反应[25]。放射防护和放射增敏研究仍有较大的探索空间。

7 总 结

放疗联合免疫治疗仍是热点。早期NSCLC I-SBRT模式安全可行，期待后续报道；新辅助免疫治疗同步放化疗虽然提高pCR率，但是毒副反应严重，仍需慎重考虑；针对不可手术局部晚期NSCLC，PACIFIC研究和LUN14-179研究结果更新，进一步奠定放化疗后免疫巩固标准治疗地位，但双免疫巩固治疗中断率高，模式仍需探索；根治性放化疗中免疫治疗前移在局部晚期NSCLC中初步效果显现，期待更新的追踪报道； SBRT助力免疫治疗逆转耐药，为晚期NSCLC患者带来获益。对于LD SCLC，CCRT联合双免疫巩固治疗未改善患者生存。

R0切除的III期N2 NSCLC的PORT仍需新的证据支持；对于EGFR突变的局部晚期及寡转移NSCLC患者，放疗联合靶向治疗带来显著生存获益；强化放疗剂量非但尚未改善局晚NSCLC患者生存，还带来毒性反应增加；个体化自适应放疗有望成为个体化增量放疗的有效方法；高剂量胸部放疗使LD SCLC患者生存显著延长。期待更多放射防护和放射增敏相关研究报道。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突