疏肝健脾散结汤联合肝动脉插管化疗栓塞术治疗原发性肝癌疗效研究

李 丹，赵 飞,王树庚

(秦皇岛市第二医院,河北 秦皇岛 066000)

原发性肝癌是肝癌病变的主要类型，发病初期症状特异性不足，中晚期多表现为肝区疼痛、腹胀、腹部包块、全身乏力、体重下降等，可导致肝肾衰竭，甚至危及生命。多数患者确诊时已丧失最佳治疗时机，预后不佳[1-2]。肝动脉插管化疗栓塞术(Transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是治疗此病的介入方式，与传统术式相比，创伤小、安全性高，但对患者肝功能和免疫功能易造成损伤，影响TACE治疗效果[3]。中医认为，原发性肝癌由七情、外感六淫、劳倦内伤所致，饮食失调致使脏腑亏虚、气血不和、气滞血瘀、痰气聚集引发本病[4]。中医药不良反应小，在调节免疫力和改善脏器功能方面有其独特优势，疏肝健脾散结汤可疏肝解郁、消肿散结，对肝功能改善作用明显，可改善机体抵抗力和抗病能力，使肝癌细胞快速凋亡，是治疗肝郁气滞证的经验方，与西医疗法联合应用可提高临床疗效[5]。在此背景下，我院在原发性肝癌治疗中，在TACE术后应用疏肝健脾散结汤，为本病治疗提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年2月至2016年5月就诊于我院的原发性肝癌患者80例，按随机数字表法分为对照组、观察组，各40例。对照组：男22例，女18例；年龄40～65岁，平均(52.78±3.32)岁；体重45～75 kg，平均(61.24±2.32)kg；病程6～18个月，平均(11.12±2.56)个月；肝功能分级中18例为A级、22例为B级；病理分期中26例为Ⅱ期、14为Ⅲ期。观察组：男20例，女20例；年龄39～67岁，平均(53.12±3.45)岁；体重44～77 kg，平均(61.74±2.52)kg；病程5～20个月，平均(11.18±2.64)个月；肝功能分级中19例为A级、21例为B级；病理分期中28例为Ⅱ期、12例为Ⅲ期。两组一般资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。西医诊断标准：符合《肝脏疾病诊疗进展》[6]标准，手术前穿刺，取活体组织进行病理检查，显微镜下发现癌细胞。中医诊断标准：符合《中医肝病诊疗常规》[7]原发性肝癌标准，以肝郁气滞、脾虚证候诊断标准为依据，症见神疲乏力、腹痛、肋痛、面色晦暗、形体消瘦、脘腹胀满等。病例纳入标准：年龄38～67岁；患者对药物不过敏，对所用术式可耐受；患者知情同意，主动参与。排除标准：重要脏器功能受损严重者；继发性肝癌患者；合并其他类型肝脏病变者；现行其他治疗者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：患者行TACE。患者仰卧位，予局部麻醉，经Seledinger方法予以股动脉穿刺并插管，经DSA将导管送至肝动脉或远端分支，行动脉造影确定肿瘤所在位置、大小、数目、血供，是否存在静脉瘘。根据患者病情予以250～1000 mg的5-氟尿嘧啶、10～40 mg表阿霉素、10～20 mg丝裂霉素制成的化疗药物，与15～20 ml超液化碘油混匀后作为栓塞剂，通过导管慢速输注，局部加压包扎以止血。患者术后静脉滴注抗生素以抗感染，同时予以保肝护肝、镇痛及营养支持等对症治疗。

1.2.2 观察组：患者行TACE术后，在对照组治疗基础上联合使用疏肝健脾散结汤。方药组成：黄芪20 g，白芍、茯苓、焦神曲各15 g，柴胡、川楝子、川芎、枳壳、香附、白花蛇舌草各12 g，浙贝母、陈皮各9 g，甘草、莪术各6 g。上述药物加1000 ml水煎至250 ml，每日1剂，分早晚两次温服，连续服用6周。

1.3 观察指标 中医证候积分:参照《中药新药临床研究指导原则》[9]评估患者神疲乏力、腹痛肋痛、面色晦暗、纳差、形体消瘦、脘腹胀满、发热、大便溏泄、盗汗自汗、恶心呕吐症的积分，按照证候轻、重程度分为无、轻度、中度、重度4个等级，得分依次为0、1、2、3分，总分为30分，得分越高提示病情越重。肝功能：治疗前、治疗6周后晨起空腹状态下抽取静脉血3～5 ml，置于离心机，4000 r/min，离心10 min，取上层清液为待测标本，存储于-80 ℃的环境中。实验全自动生化分析仪测定天门冬氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransfe，AST)、丙氨酸氨基转移酶(Alanine aminotransferase，ALT)水平，所用检测方法为干化学法；甲胎蛋白(Alpha-fetal protein,AFP)用酶联免疫吸附试验测定。免疫功能：于患者治疗前和治疗6周后经速率散射比浊法检测免疫球蛋白A、免疫球蛋白G水平，自然杀伤细胞和CD4+水平经流式细胞仪测定相关水平。

1.4 疗效标准 原发性肝癌治疗效果参照《现代肝病诊断与治疗》判定：病灶完全消失，维持时间不短于4周为完全缓解；肿瘤最大直径乘积缩减幅度在1/2及以上，维持时间不短于4周为部分缓解；最大直径乘积缩小幅度不到1/2或增加幅度不及1/4为稳定；肿瘤最大直径乘积增加在1/4以上，或有新病灶出现为进展[8]。总缓解率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 观察组总缓解率为55.00%，高于对照组的32.50%，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗后中医证候积分比较 治疗后，观察组患者各项中医证候积分低于对照组，组间差异有统计学意义(均P<0.05)，见表2。观察组总积分(8.10±1.42)分低于对照组的(12.92±2.16)分，组间差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组患者治疗后中医证候积分比较(分)

2.3 两组患者治疗前后肝功能比较 两组患者治疗前，各项肝功能指标比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组患者ALT、AST和AFP水平较治疗前均降低，组内差异有统计学意义(P<0.05)；组间比较，观察组各项指均低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后肝功能指标比较

2.4 两组患者治疗前后免疫功能比较 治疗前，两组患者免疫功能比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组患者免疫功能较治疗前均得到改善；组间比较观察组各项指标高于对照组，组间差异有统计学意义(均P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗前后免疫功能比较

3 讨 论

原发性肝癌发病率高，病死率仅次于肺癌，预后较差。现阶段临床尚未探讨出确切发病机制，普遍认为此病是多因素、多步骤共同作用的结果，受环境和饮食影响较大。研究发现[10]病毒感染、肝硬化、饮水污染均可诱发原发性肝癌。TACE在该病的治疗中应用较为普遍，主要是输注抗癌药物和栓塞剂予以栓塞，效果明显。

中医学无“原发性肝癌”这一病名，将此病归至“黄疸”“腋痛”“癥瘕”等范畴[11]。《难经·五十六难·论五脏积病》指出：“肝之积名曰肥气，在左胁下，如覆杯，有头足”[12]。情志失调，肝疏泄不利，气机不畅，气滞郁结；饮食不节，伤及脾胃，气血生化无源。气虚郁结，湿聚为痰，痰瘀互结，痰气交阻，于腋下聚集，形成肿块，引发此病。此外，肝癌与脾虚密切相关，标实本虚，治疗肝病的同时，应调补脾气，临床治疗此病，以疏肝、健脾、散结为原则。

疏肝健脾散结汤中柴胡、黄芪为君药，柴胡为解表药，可疏肝升阳、和解表里，多用于胸闷胸痛、肝郁气滞等症的治疗；黄芪可补气固表、排脓止痛、益正气、壮脾胃；二者配伍，疏肝理气、补中益气；茯苓利水消肿，渗湿，健脾，宁心，可治疗痰饮、脾虚泄泻之症；陈皮化痰燥湿、理气健脾，与茯苓配伍，可有健脾益气之效，香附有疏肝解郁，理气调中之效，多用于肝郁气滞胁痛、腹痛之症；枳壳理气宽胸，行滞消积，可治胁肋胀痛和胸膈痞满，为治胸闷气滞病变之要药，川楝子疏肝行气，用于胸胁、脘腹胀痛，三者配伍可疏肝理气，使气行郁散。浙贝母清热化痰，散结消痈、清热解毒，化痰散结消痈；莪术行气破血，消积止痛常用于脘腹胀痛、癓瘕痞块；白花蛇舌草解毒散结，可用于治疗热毒所致诸症；白芍疏肝、敛阴、止痛；川芎活血行气，祛风止痛；焦神曲可健脾和胃、消食调中；甘草对上述药物予以调和，纵观全方，共奏疏肝、健脾、散结之效[13]。本研究结果显示，观察组疾病总缓解率高于对照组，中医证候积分低于对照组，说明TACE术后应用疏肝健脾散结汤，可发挥介入方案和中药方案的协同作用，对患者各项症状缓解作用明显，使得疾病缓解率提高，证候积分下降。

TACE应用时需输注大量化疗药物，对患者肝功能造成损伤，导致慢性肝功能损伤，严重时可导致肝硬化或使原有肝硬化程度增加，术后可使患者免疫功能受损，降低免疫水平。免疫球蛋白A是机体免疫防御系统的重要成分，可抑制呼吸道上皮微生物附着，对病毒繁殖有缓解作用，是病原体入侵人体的首道防线[14]。免疫球蛋白G可结合病原微生物及其毒素，抗感染作用明显，与其他免疫球蛋白相比，更容易扩散至血管外，可结合补体，增强免疫细胞中和细菌毒素和吞噬病原微生物的作用[15]。免疫球蛋白A和免疫球蛋白G水平上升可在肝脏病变中出现，其水平上升，提示免疫功能损伤明显。自然杀伤细胞是重要的免疫细胞之一，可抗病毒感染、调节机体免疫状态，也在自身免疫病变的发生发展中发挥着重要作用。它对肿瘤细胞有非特异性直接杀伤作用[16]。CD4+为辅助T细胞，是判定患者免疫功能的重要指标，该指标下降，证实患者免疫功能受损[17]。本研究结果显示，观察组肝功能指标和免疫功能指标优于对照组治疗后，表明在TACE术后联合使用疏肝健脾散结汤，可改善原发性肝癌患者肝功能和免疫功能，分析其原因是原发性肝癌肝细胞损伤病机在于湿，疏肝健脾散结汤可健脾利湿，其中的理气健脾药可降低ALT上升幅度，对患者机体氨基酸代谢改善作用明显，可使得负氮平衡，增加机体营养。此外，疏肝健脾散结汤可增强机体免疫力和抗病能力，方中所用药物黄芪可使得白细胞水平上升，改善机体免疫力，陈皮提取物可抑制肝癌细胞，使得G2-M期细胞减少，使得癌细胞凋亡。现代药理研究发现[18]，黄芪对肿瘤细胞凋亡诱导作用明显，也可改善免疫功能。体外动物实验表明，黄芪中含有的黄芪多糖可增强小鼠免疫功能；茯苓中的茯苓多糖可使机体局部补体激活，进而在影响巨噬细胞、淋巴细胞和其他细胞因子基础上协同杀伤肿瘤细胞[19-20]。

综上所述，疏肝健脾散结汤和TACE联合应用，可提高原发性肝癌的治疗效果，也能降低证候积分，改善肝功能和免疫功能。本研究样本数量较少、时间短，未对两组并发症发生情况和患者生存期予以对比，故在今后的研究中可纳入更多符合标准的样本，展开更为广泛而深入的研究，为原发性肝癌治疗工作的开展提供新的发展方向。