雷公藤多苷片联合清热止血方对紫癜性肾炎患者的临床疗效

王 龙徐闪闪代彦林高 敏张 霞丁 樱*

（1.河南中医药大学，河南 郑州450000； 2.河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州450003）

紫癜性肾炎是儿童时期最常见的继发于过敏性紫癜的肾小球疾病［1］，临床表现主要为非血小板减少性皮肤紫癜、血尿和（或）蛋白尿等，易反复发作，尽管大部分患儿预后良好，但仍有部分可发展为肾功能不全，并且近年来其发病逐年上升，影响儿童身心健康［2⁃3］。本病临床分型多样，以血尿和蛋白尿型发生率最高［4］，目前尚无统一规范的治疗方案［5］。丁樱教授多年来持续致力于儿童紫癜性肾炎的中医药研究，采用雷公藤多苷片联合清热止血方对血尿和蛋白尿型儿童紫癜性肾炎进行阶梯治疗［6］，取得较好的临床疗效，本研究对此进一步考察，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2014 年11 月至2018 年3 月收治于河南中医药大学第一附属医院儿科肾脏病区的168 例紫癜性肾炎患者，采用中国科学院中央临床随机系统，按2 ∶1 比例随机分为观察组113 例、对照组55 例（本研究中的随机方法、治疗方案、疗效评价标准来源于国家十二五科技支撑计划，西医治疗主要是作为对照，重点观察的是中医方案疗效，数量要多一些，故采用2 ∶1 的随机比例）。其中，对照组男性29 例，女性26 例；平均年龄（9.64±3.17）岁；平均体质量（33.57±11.68）kg；平均病程（33.36±14.79）d；平均24 h 尿定量（864.99±201.32）mg；平均尿红细胞计数（83.74±10.29）μL／L，而观察组男性71 例，女性42 例；平均年龄（9.76±3.28）岁；平均体质量（32.33±10.26）kg；平均病程（30.50±18.61）d；平均24 h 尿定量（850.46±177.87）mg；平均尿红细胞计数（89.93±13.27）μL／L，2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。4 周时，对照组、观察组分别有11、5 例经2周治疗无效中止剔除；12 周时，对照组脱落6 例，其中无效更换方案3 例，失访3 例，而观察组脱落5 例，其中合并用药3 例，失访2 例。研究经医院伦理委员会批准（2013HL043⁃07）。

1.2 诊断、辨证标准 西医诊断标准参照紫癜性肾炎诊治循证指南（2016）［5］，而中医辨证及分型标准参照《中医儿科学》《中医诊断学》 制定。

1.3 纳入标准 （1）符合“1.2”项下诊断、辨证标准；（2）分型属血尿、蛋白尿型；（3）年龄2～18 岁；（4）24 h 尿定量≥0.5 g 但＜3.5 g，或≥25 mg／kg 但＜50 mg／kg；（5）首次尿检异常时间超过1 周但不超过2 个月；（6）尿检异常，未使用激素及免疫抑制剂；（7）患者本人或其法定监护人了解本研究，签署知情同意书。

1.4 排除标准 （1）合并系统性红斑狼疮、病毒性肝炎等所致的肾损害；（2）对本研究药物过敏；（3）依从性差，不按规定用药。

1.5 治疗手段

1.5.1 对照组25 mg／kg ≤24 h尿蛋白定量＜35 mg／kg者不服用强的松（浙江仙琚制药有限公司，5 mg／片，国药准字H33021207），35 mg／kg≤24 h 尿蛋白定量＜50 mg／kg 者口服1 mg／kg 强的松4 周，每天1 次，后按隔日5 mg 速度递减至隔日顿服4 周，再按每周5～10 mg 渐减至停药。同时，口服5～10 mg贝那普利（北京诺华制药有限公司，10 mg，国药准字H20000292）＋3 mg／kg 双嘧达莫（临汾奇林药业有限公司，25 mg，国药准字H14020538）12 周，每天1 次。

1.5.2 观察组 0～4 周，25 mg／kg≤24 h 尿蛋白定量＜35 mg／kg 者口服1.5 mg／kg 雷公藤多苷片（江苏美通制药有限公司，10 mg／片，国药准字Z33020422）4 周，每天1 次；35 mg／kg≤24 h 尿蛋白定量＜50 mg／kg 者口服2 mg／kg 雷公藤多苷片2 周，再减为1.5 mg／kg 继服2 周，每天1 次，同时口服清热止血方辨证加减。5～12 周，口服1 mg／kg雷公藤多苷片＋清热止血方辨证加减。

清热止血方基本组方药材为生地、丹皮、赤芍、旱莲草、三七、小蓟、茜草、丹参，血热夹瘀者，加水牛角、紫草活血凉血；阴虚夹瘀者，加黄柏、知母、黄精滋阴清热；气阴两虚夹瘀者，去赤芍，加太子参、黄芪、女贞子益气养阴；湿热夹瘀者，加石苇、白茅根、黄芩清热利湿；伴外感风寒者，合荆防败毒散；伴外感风热者，合银翘散；紫癜反复者，加水牛角、徐长卿、地肤子。该方剂型采用配方颗粒剂，由江阴天江药业有限公司生产。

1.6 指标检测

1.6.1 实验室指标 治疗4、12 周末24 h 尿蛋白定量、尿红细胞计数。

1.6.2 免疫指标 T 细胞亚群（CD3、CD4、CD8、CD4／CD8）、免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）、补体（C3、C4）。

1.6.3 不良反应 白细胞、肝酶、肾功能、胃肠道情况，并进行生殖系统彩超，计算不良反应发生率。

1.7 临床疗效 参考文献［6］ 报道。

1.7.1 尿蛋白 ①临床控制，24 h 尿蛋白定量正常；②显效，24 h 尿蛋白定量减少≥50%；③有效，24 h 尿蛋白定量减少≥30%但＜50%；④无效，24 h 尿蛋白定量减少＜30%或增多。

1.7.2 尿红细胞 ①临床控制，尿红细胞计数正常；②显效，尿红细胞计数减少≥50%；③有效，尿红细胞计数减少≥30%但＜50%；④无效，尿红细胞计数减少＜30%或增多。

1.8 统计学分析 通过SPSS 21.0 软件进行处理，计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验；计量资料以（）表示；组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

2.1.1 尿蛋白 4 周末，观察组减少尿蛋白疗效优于对照组（P＜0.05）；12 周末，2 组无明显差异（P＞0.05），见表1。

表1 2 组减少尿蛋白疗效比较Tab.1 Comparison of efficacy in reducing proteinuria between the two groups

2.1.2 尿红细胞 4 周末，2 组减少尿红细胞疗效无明显差异（P＞0.05）；12 周末，观察组减少尿红细胞疗效优于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 2 组减少尿红细胞疗效比较Tab.2 Comparison of efficacy in reducing urine red blood cells between the two groups

2.2 T细胞亚群治疗后，2 组CD3、CD4、CD4／CD8 升高（P＜0.05），CD8 降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表3。

表3 2 组T 细胞亚群比较（）Tab.3 Comparison of T cell subsets between the two groups（）

表3 2 组T 细胞亚群比较（）Tab.3 Comparison of T cell subsets between the two groups（）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。

2.3 免疫球蛋白、补体比较 治疗后，2 组IgA水平降低（P＜0.05），以观察组更明显（P＜0.05），见表4。

表4 2 组免疫球蛋白、补体比较（g／L，）Tab.4 Comparison of immunoglobulins and complements between the two groups（g／L，）

表4 2 组免疫球蛋白、补体比较（g／L，）Tab.4 Comparison of immunoglobulins and complements between the two groups（g／L，）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P＜0.05。

2.4 不良反应发生率 治疗期间，2 组均未出现胃肠道不适及肾功能、生殖系统彩超异常。

2.4.1 肝酶异常 观察组有14 例（12.39%）肝酶升高，其中11 例为一过性（ALT 或AST 水平＜80 U／L），未经特殊处理，1 周后复查正常；3 例ALT 或AST 水平在80～120 U／L 之间，经治疗后正常，未减量或停用雷公藤多苷片，而对照组有6 例（10.91%），其中4 例为一过性，2 例经治疗后正常。2 组发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4.2 白细胞下降 观察组有7 例（6.19%）白细胞下降，其中5 例为一过性（白细胞水平在3.0×109～3.5×109／L 之间），1 周后复查正常，2例给予鲨肝醇治疗后正常，而对照组有2 例（3.64%），未经特殊处理，1 周后复查正常。2 组发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

紫癜性肾炎是过敏性紫癜最严重的并发症［7］，现代研究认为其发生发展与免疫机制紊乱、炎性介质、补体系统及凝血机制异常等密切相关［8］。丁樱教授认为，本病的病机主要包括“热、虚、瘀”三个方面［9］，根据多年临床经验自拟清热止血方作为基本方，由生地、丹皮、赤芍、旱莲草、三七、小蓟、茜草、丹参、甘草组成，具有清热凉血、活血散瘀、益气滋阴之效，临床应用多年，疗效较好［4，10⁃11］。雷公藤多苷具有多靶点的抗炎及免疫抑制作用，多项有关该成分治疗紫癜性肾炎的Meta 分析显示，它能有效降低患儿蛋白尿水平，并可缩短尿蛋白转阴时间［12⁃14］。

前期研究证实，雷公藤多苷联合清热止血方可减轻紫癜性肾炎患儿肾小球系膜细胞⁃足细胞轴损伤［15］，下调血清Gd⁃IgA1 水平［16］，降低补体过敏毒素C3a、C5a 水平［17］，减少炎症因子的释放，减轻肾脏损伤。本研究发现，4 周末观察组尿蛋白疗效优于对照组，12 周末无差异；12 周末尿红细胞疗效观察组优于对照组，4 周末无差异，表明观察组方案有效，起效时间快；经12 周治疗，2 组均可显著升高CD3、CD4、CD4／CD8水平，降低CD8、IgA 水平，以观察组更明显，表明雷公藤多苷片联合清热止血方可明显改善免疫状态，与既往报道一致［18⁃19］。

雷公藤多苷片素有中草药激素之称，自投入临床以来其疗效得到肯定，但带来的不良反应也使相关人员谈“雷”色变，大大限制了其推广应用［20］。本研究发现，治疗期间2 组紫癜性肾炎患者均未出现胃肠道不适；生殖系统彩超未见异常，与姜淼等［21］报道一致；2 组白细胞减少、肝酶异常方面无明显差异，而且部分为一过性，少数经治疗后恢复正常，表明观察组不良反应可控，把握好量效关系、合理配伍中药可减少雷公藤多苷毒性的作用［22］。

综上所述，雷公藤多苷片联合清热止血方对儿童紫癜性肾炎有效，起效时间快，并能明显改善免疫状态，不良反应可控，具有一定的临床应用价值。