香砂六君子汤治疗脾虚湿盛型腹泻型肠易激综合征的中医证候疗效及对血清5-羟色胺、脑源性神经营养因子、神经肽Y的影响

鲁 慧 王东旭

(江苏省南京市中西医结合医院老年病科，江苏 南京 210014)

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种肠功能紊乱综合征,是临床上常见的消化内科疾病[1-2]。该病反复发作，严重影响患者生活质量。流行病学显示，中国的IBS患病率为4.60%～5.67%，稍低于西方国家的4.70%～25%，但中国的IBS发病率呈逐年递增趋势[3-4]。IBS主要分为腹泻型、便秘型及混合型3种类型，其中腹泻型肠易激综合征(irritable bowel syndrome-diarrhea，IBS-D)是临床中最常见的类型[5]。现代医学治疗IBS-D主要采用洛哌丁胺、复方苯乙哌啶等止泻剂，但关于IBS-D的治疗难点在于如何既改善单项临床症状，又能改善长期症状[6]，需要寻找解决此问题的有效治疗方案。2017-02—2019-06，我们应用香砂六君子汤治疗脾虚湿盛型IBS-D 59例，并与常规西药治疗59例对照，观察中医证候疗效及对血清5-羟色胺(5-HT)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经肽Y(NPY)的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部118例均为我院老年病科门诊患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组59例，男28例，女31例；年龄61～86岁，平均(73.41±4.28)岁；病程1.5～8年，平均(5.81±1.75)年。对照组59例，男30例，女29例；年龄61～85岁，平均(73.26±4.15)岁；病程2～7年，平均(5.13±1.42)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断参照《肠易激综合征中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[7]中IBS-D诊断标准。反复发作的腹痛，近3个月内每周至少发作1次，腹痛与排便相关，腹痛发作时伴有排便频率改变，腹痛发作时粪便性状发生改变。以上症状患者至少连续出现6个月，并且近3个月持续存在。中医诊断标准参照《肠易激综合征中医诊疗专家共识意见(2017)》[8]中泄泻的诊断标准，辨证为脾虚湿盛型，主症：①大便溏泻；②腹痛隐隐。次症：①劳累或受凉后发作或加重；②神疲倦怠；③纳呆。舌脉：舌淡，边可有齿痕，苔白腻；脉虚弱。满足主症，符合次症中2项，结合舌脉即可辨证。

1.2.2 纳入标准 符合以上西医诊断标准及中医辨证标准；年龄60～86岁；可坚持服药患者；本研究经医院医学伦理委员会审批通过，符合医学临床研究的伦理要求。

1.2.3 排除标准 便秘型、混合型IBS患者；有胃肠道手术史患者；伴肝胆疾病等器质性病变者、造血系统疾病患者及肿瘤患者；因器质性疾病、药物性腹泻及其他系统疾病出现腹痛、腹泻者；存在严重心、肝、肾功能不全及心脑血管系统疾病患者；神经系统疾病或精神疾病患者；正在参加其他临床试验者；过敏体质或对本试验药物过敏者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予常规西药治疗。蒙脱石散(山东仙河药业有限公司，国药准字H20046384)3 g，每日3次口服；匹维溴铵片(法国MYLAN LABORATORIES SAS，注册证号H20160396)50 mg，每日3次口服；多潘立酮片(西安杨森制药有限公司，国药准字H10910003)10 mg，每日3次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上应用香砂六君子汤加减。药物组成：人参6 g，半夏6 g，陈皮10 g，白术12 g，茯苓12 g，砂仁10 g，木香6 g，炙甘草10 g。日1剂，由医院自动煎药机煎煮，取汁400 mL装2袋，每袋200 mL，每日2次，每次1袋口服。

1.3.3 疗程 2组均连续治疗4周。

1.4 观察指标及方法 ①参照《肠易激综合征中医诊疗专家共识意见(2017)》[8]，对2组患者治疗前后中医证候进行量化评分，主症按照症状无、轻、中、重依次记为0、2、4、6分，次症按照症状无、轻、中、重依次记为0、1、2、3分。②采用IBS症状严重程度评价量表(IBS-SSS)[8]评定患者症状，包括腹痛程度、腹痛频率、腹胀程度、排便满意度及对生活的影响5个方面，每项采用百分制，评分越高表示患者症状越严重。③采用IBS生活质量量表(IBS-QOL)[9]对患者生活质量进行评价。IBS-QOL由34个条目8个维度组成，满分为100分，分值越高代表生活质量越高。④采用焦虑自评量表(SAS)[10]、抑郁自评量表(SDS)[10]评估2组患者焦虑、抑郁状况，分值0～100分，分值越低表示焦虑、抑郁状态越轻。⑤分别于治疗前后抽取患者空腹肘静脉血4 mL，常温静置1 h，取血清，-80 ℃保存待测。采用酶联免疫吸附(ELISA)法测定血清5-HT、BDNF、NPY水平，试剂盒由武汉艾迪抗生物科技有限公司提供。⑥比较2组不良反应发生率。

1.5 中医证候疗效标准 采用尼莫地平法计算，疗效指数=(治疗前中医证候评分-治疗后中医证候评分)/治疗前中医证候评分×100%。临床痊愈：疗效指数≥95%，症状基本消失；显效：70%≤疗效指数<95%，症状明显缓解；有效：30%≤疗效指数<70%，症状减轻；无效：疗效指数<30%，症状未减轻或稍有减轻[8]。总有效率=(临床痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组中医证候疗效比较 见表1。

表1 2组中医证候疗效比较 例(%)

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组中医证候疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后中医证候评分比较 见表2。

表2 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

由表2可见，2组治疗后中医证候大便溏泻、腹痛隐隐、劳累或受凉后发作或加重、神疲倦怠、纳呆评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后IBS-SSS评分比较 见表3。

表3 2组治疗前后IBS-SSS评分比较 分，

由表3可见，2组治疗后腹痛程度、腹痛频率、腹胀程度、排便满意度及对生活的影响评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后IBS-QOL评分比较 见表4。

表4 2组治疗前后IBS-QOL评分比较 分，

由表4可见，2组治疗后IBS-QOL各维度评分及总评分均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组升高更明显(P<0.05)。

2.5 2组治疗前后SAS评分、SDS评分比较 见表5。

表5 2组治疗前后SAS评分、SDS评分比较 分，

由表5可见，2组治疗后SAS评分、SDS评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

2.6 2组治疗前后血清5-HT、BDNF及NPY水平比较 见表6。

表6 2组治疗前后血清5-HT、BDNF及NPY水平比较

由表6可见，2组治疗后血清5-HT、BDNF及NPY水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

2.7 2组不良反应发生率比较 见表7。

表7 2组不良反应发生率比较 例(%)

由表7可见，2组不良反应发生率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组不良反应发生率低于对照组。

3 讨论

现代医学认为，IBS的发生、发展与胃肠动力学异常、基因多态性、食物过敏等因素相关[11]。有研究表明，IBS-D受环境因素、心理社会因素影响较大，并且患者普遍伴有焦虑、烦躁、失眠等症状，严重影响患者的正常生活[12]。现代医学采用止泻剂对症治疗IBS-D，并不能从根源上解决问题。中医治疗IBS-D从整体出发，辨证施治，以调理脏腑功能为本，兼对症治疗。

中医学根据IBS-D腹痛、排便次数增多、大便溏薄等症状，将其归为腹痛、泄泻范畴。《内经》中最早记载了泄泻的病因病机，认为泄泻与外感六淫之邪、饮食失宜致脾胃受损，情志失调、脾气虚、肾阳虚等有关。六淫邪气可直接或间接伤及脾胃，《素问·阴阳应象大论》指出“春伤于风，夏生飧泄”，《素问·生气通天论》指出“是以春伤于风，邪气留连，乃为洞泄”。饮食不节可导致脾胃升降失司，清浊不分，发生泄泻，正如《素问·太阴阳明论》云“食饮不节起居不时者，阴受之。阳受之则入六腑，阴受之则入五脏……入五脏则满闭塞，下为飧泄”。郁怒或大怒伤肝，肝失疏泄，忧思不解，思虑伤脾，脾失健运，气机升降失常致泄。中医学认为，IBS-D的基本病机为脾胃受损，湿困脾土，肠道功能失司，其病位在肠，涉及肝、脾胃、肾等脏腑。脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，脾胃虚弱，水谷精微运化失司，清气不升，以致痰湿内生，湿滞肠胃，阻碍脾运则发为泄泻；并每因情绪变化或饮食不节而诱发或加重，治以益气健脾、燥湿行气化痰为主。张景岳治疗泄泻基于“泄泻之本，无不由于脾胃”，认为脾胃虚弱是泄泻的基本病机。香砂六君子汤出自《古今名医方论》，由六君子汤加木香、砂仁而来，是治疗脾胃虚弱、痰阻气滞证的代表方之一。方中人参为君，善补脾胃之气。白术补气健脾胃燥湿，茯苓健脾利水渗湿，茯苓、白术二者相合，除湿运脾，共为臣药。半夏燥湿化痰，降逆止呕，消痞散结，陈皮理气健脾，调中燥湿，砂仁醒脾和胃，行气化滞，木香芳香醒脾，理气止痛，共为佐药，理气化痰，健中有消，行中有补。炙甘草健脾和中，调和诸药，为使药。全方配伍，补中气，渗湿浊，行气滞，补而不滞，温而不燥，扶脾治本，理气止痛，标本兼顾，湿邪得去。本研究结果显示，治疗组治疗后中医证候大便溏泻、腹痛隐隐、劳累或受凉后发作或加重、神疲倦怠、纳呆评分及IBS-SSS评分均低于对照组(P<0.05)，说明香砂六君子汤治疗IBS-D脾虚湿盛证候及症状明显减轻，可能通过健脾燥湿、调气机、止痛泻，使脾胃功能得健，痰湿自除。

随着临床医学对精神心理因素的关注，焦虑、抑郁也被认为是IBS-D发病的危险因素。现代人们工作节奏快，来自工作、生活等各方面压力增大，导致焦虑、抑郁情绪及睡眠质量差等，生活质量降低，而此类应激通过对脑—肠轴诱发胃肠运动功能、分泌功能紊乱，进而导致腹痛、腹泻等临床症状。IBS-D患者多伴焦虑、抑郁等自主神经功能紊乱，并且焦虑、抑郁等不良精神心理因素又会加重IBS-D症状[13]。SAS和SDS是目前临床上对患者焦虑、抑郁状态及其严重程度进行评价的常用量表，有效度和可信度被广泛认可[10]。IBS的评价需要适应生物—心理—社会医学模式的综合性评价指标，IBS-QOL用于IBS患者的生活质量评价。本研究结果显示，治疗组治疗后IBS-QOL评分高于对照组(P<0.05)，SAS评分、SDS评分低于对照组(P<0.05)，表明香砂六君子汤通过改善患者焦虑、抑郁症状，提高IBS-D患者生活质量。

现代医学研究认为，脑—肠轴是由神经—内分泌网络将胃肠道与脑之间的神经系统连接起来的双向调节轴，通过释放脑肠肽调控胃肠运动。已有研究显示，香砂六君子汤对脑—肠轴的调节和NPY的分泌有影响[14]。脑—肠轴中各通路的物质基础主要由各种脑肠肽如5-HT、NPY等构成，各种脑肠肽能经过胃肠神经系统、中枢神经系统调节胃肠道功能。5-HT属于一种单胺类神经递质，其95%分布于胃肠道中，可与肠道内受体结合促进肠道运动，引起胃肠道平滑肌收缩，具有调节消化道功能的重要作用[15-16]。5-HT信号系统紊乱可引起胃肠动力功能异常，影响内脏敏感性，中枢和外周5-HT的异常表达可诱发IBS-D症状[17]。Douglas A Drossman[18]认为，IBS-D患者肠道肠嗜铬细胞(EC细胞)分泌的5-HT通过脑—肠轴参与胃肠道动力和内脏感觉的调控。生理性刺激(进餐、扩张)及病理性刺激(缺血、应激)促使5-HT释放，导致内脏传入中枢神经及肠神经系统高敏感而激活多种神经活性物质，使参与脑—肠轴调节的化学信号异常。脑肠肽具有激素和神经递质双重功能，其中NPY是由小肠分泌的胃肠激素，广泛分布于中枢神经系统和肠道交感神经丛中，能抑制平滑肌收缩，促进胃肠道平滑肌痉挛收缩，其水平异常可间接引发IBS-D[19-20]。本研究将5-HT、NPY作为观察指标，符合多数学者认可的IBS-D发病机制。结果表明，治疗组治疗后血清5-HT、NPY水平均低于对照组(P<0.05)，说明香砂六君子汤可能通过抑制5-HT的释放对脑—肠轴进行调节，进而对胃肠动力产生影响，缓解大便溏泻的临床症状，同时香砂六君子汤也可能直接通过Y1受体对中枢神经系统的痛觉进行控制，进而减轻患者腹痛症状。

BDNF是神经营养因子家族成员之一，广泛存在于中枢神经系统，尤其在海马区、杏仁核、皮质含量较高，对神经元的存活、生长和分化起着重要作用[21]。研究表明，BDNF对肠道动力具有显著调节作用，其可能通过与肠神经系统的相互作用而促进5-HT等脑肠肽的释放[22]。BDNF在IBS-D大鼠肠黏膜中的表达高于空白组大鼠，并且BDNF表达越高，IBS-D大鼠腹痛程度越严重[23]。本研究结果显示，治疗组治疗后BDNF水平低于对照组(P<0.05)，说明香砂六君子汤对IBS-D患者的BDNF水平有明显调节作用，提示香砂六君子汤加减具有调节肠道动力的作用。

2组不良反应结果显示，治疗组不良反应发生率低于对照组(P<0.05)，说明香砂六君子汤治疗IBS-D具有较好的安全性，进而提高患者的生活质量。

综上所述，香砂六君子汤治疗IBS-D疗效显著，不仅能明显改善患者临床症状，降低血清5-HT、BDNF及NPY水平，促进肠道功能恢复，还可降低患者焦虑、抑郁不良情绪，提高生活质量，值得临床推广应用。