加味芍药汤和康复新液保留灌肠联合美沙拉嗪肠溶片口服治疗大肠湿热型溃疡性结肠炎的临床研究※

尹 平 李 炜 杨红梅 董 曼 宋君宇

(河北省衡水市人民医院消化内科，河北 衡水 053099)

溃疡性结肠炎(ulceraive colotis,UC)是一种非特异性炎症性肠病，因其发病原因和机制不明，病情迁延难愈，被世界卫生组织(WHO)列为难治病之一[1]。UC的治疗包括手术、一般药物治疗，目前氨基水杨酸类、皮质类固醇和免疫抑制剂仍是治疗UC的主要药物，但因其存在不良反应大、复发率高、用药时间长等问题，使临床应用受到限制[2]。2014-05—2019-05，我们采用加味芍药汤和康复新液保留灌肠联合美沙拉嗪肠溶片口服治疗大肠湿热型UC 50例，并与注射用氢化可的松琥珀酸钠保留灌肠联合美沙拉嗪肠溶片口服治疗50例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部100例均为河北省衡水市人民医院消化内科门诊就诊的大肠湿热型UC患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组50例，男26例，女24例；年龄18～60岁，平均(32.95±4.52)岁；病程6周～4.5年，平均(2.38±1.67)年；改良Mayo评分标准分级[3]：轻度16例，中度34例。对照组50例，男25例，女25例；年龄17～61岁，平均(33.16±4.36)岁；病程5周～4.5年，平均(2.31±1.75)年；改良Mayo评分标准分级：轻度15例，中度35例。2组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断参照《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年，广州)》中UC的诊断标准[4]。中医诊断参照《溃疡性结肠炎中医诊疗共识意见(2009)》中大肠湿热证UC的诊断标准[5]。主症：腹泻，黏液脓血便，腹痛，里急后重。次症：肛门灼热，身热不扬，口干口苦，小便短赤。舌脉：舌质红，苔黄腻，脉滑数。具备主症2项和次症1或2项，并参考舌脉即可诊断。

1.2.2 纳入标准 符合上述中、西医诊断标准；所有患者均经内镜及病理确诊；UC病情为活动期的轻、中度患者，病变范围为直肠、乙状结肠；患者未使用过免疫抑制剂，无肠外表现的并发症；患者自愿参加本研究，并签署知情同意书，经过河北省衡水市人民医院医学伦理委员会批准。

1.2.3 排除标准 诊断不明确，不能排除缺血性结肠炎及特异性结肠炎者；UC病情分级为重度或缓解期者；有肠外表现或并发症者，如出血、肠穿孔、癌变等；合并有严重的脏器功能不全者；精神病患者及不能配合治疗者；妊娠期或哺乳期妇女。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予注射用氢化可的松琥珀酸钠保留灌肠联合美沙拉嗪肠溶片口服治疗。将注射用氢化可的松琥珀酸钠(天津生物化学制药有限公司，国药准字H12020493)200 mg加入0.9%氯化钠注射液150 mL中，将药液加热至37 ℃左右，患者取左侧位，采用灌肠袋进行灌肠治疗，灌肠管缓慢插入肛内深度约15 cm，药液保留1～2 h，每日1次。美沙拉嗪肠溶片(葵花药业集团佳木斯鹿灵制药有限公司，国药准字H19980148)1 g，每日3次口服，待腹泻症状明显缓解(大便次数减到每日2～3次)后，减为每次0.5 g，每日3次口服。

1.3.2 治疗组 予加味芍药汤和康复新液保留灌肠联合美沙拉嗪肠溶片口服治疗。加味芍药汤药物组成：白芍30 g，黄连15 g，当归15 g， 木香10 g，槟榔6 g，大黄6 g，黄芩6 g，肉桂6 g，炙甘草6 g，党参12 g，炒白术30 g，薏苡仁30 g，白头翁30 g，白及15 g，三七6 g。日1剂，水煎取汁100 mL。另取康复新液(昆明赛诺制药有限公司，国药准字Z53020054)50 mL，与加味芍药汤混合后保留灌肠治疗。保留灌肠方法及美沙拉嗪肠溶片口服方法均同对照组。

1.3.3 疗程 2组均治疗8周后统计疗效。

1.4 观察指标 ①比较2组治疗前后血清白细胞介素1β(IL-1β)、IL-8、肿瘤坏死因子α(TNF-α)及C反应蛋白(CRP)水平变化情况，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测，试剂盒购于武汉汉博科技有限公司。②比较2组治疗前后凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)及血小板计数(PLT)变化情况，采用日本希森美康CS-5100型全自动凝血分析仪检测。③比较2组治疗前后病情活动程度变化情况，采用改良Mayo评分标准[3]及内镜Azzolini评分系统[6]评价。改良Mayo评分最高12分，1～2分为基本正常，3～5分为轻度活动，6～10分为中度活动，11～12分为重度活动。内镜Azzolini评分系统根据患者镜下黏膜表现评分，0分为黏膜无病变，1分为黏膜充血水肿、触之出血，2分为黏膜糜烂并伴有自发出血，3分为黏膜溃疡。多处病变积分可累加，采用日本Olympus CF-260系列电子结肠镜进行观察。④观察比较2组治疗期间的不良反应发生情况。

1.5 疗效标准 缓解：排便次数正常且无血便及里急后重等症状，结肠镜复查见肠黏膜正常或无活动性炎症；有效：临床症状基本消失，结肠镜复查见黏膜轻度炎症；无效：临床症状、结肠镜复查均无改善[4]。

2 结果

2.1 2组疗效比较 见表1

表1 2组疗效比较 例

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后IL-1β、IL-8、TNF-α及CRP水平变化比较 见表2。

表2 2组治疗前后IL-1β、IL-8、TNF-α及CRP水平变化比较

由表2可见，2组治疗后IL-1β、IL-8、TNF-α及CRP水平与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均降低。治疗组治疗后IL-1β、IL-8、TNF-α及CRP水平与对照组治疗后比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组各指标水平均低于对照组。

2.3 2组治疗前后PT、APTT、FIB及PLT变化比较 见表3。

由表3可见，2组治疗后PT、APTT、FIB及PLT与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，PT及APTT均延长，FIB及PLT均降低。治疗组治疗后PT、APTT、FIB及PLT与对照组治疗后比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组各指标改善均优于对照组。

表3 2组治疗前后PT、APTT、FIB及PLT变化比较

2.4 2组治疗前后改良Mayo评分及Azzolini评分变化比较 见表4。

表4 2组治疗前后改良Mayo评分及Azzolini评分变化比较 分，

由表4可见，2组治疗后改良Mayo评分及Azzolini评分与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均降低。治疗组治疗后改良Mayo评分及Azzolini评分与对照组治疗后比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组各评分均低于对照组。

2.5 2组治疗期间不良反应发生情况 治疗组治疗期间出现腹痛1例，皮疹1例，对照组出现腹痛1例，腹胀1例，皮疹1例，均予相应对症治疗后消失，未对研究进程造成影响。

3 讨论

UC是一种常见的消化系统疾病，主要表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便等，治疗不及时会发生各种并发症，出现贫血、消瘦、营养不良、体质量下降等，甚至会导致肠黏膜的癌变，对患者的生活质量及生命健康造成严重威胁[7]。UC的发病原因尚不明确，肠道内环境、精神因素、感染因素及饮食结构因素均能促使发病，其发病机制则主要与自身免疫异常有关[8]。研究表明，炎性反应在UC的发生、发展中起着重要的作用。IL-1β及TNF-α是单核细胞和巨噬细胞产生的促炎细胞因子，其中IL-1β能促进骨髓释放中性粒细胞,其分泌增加直接介导了UC初期阶段炎性反应的发生[9]；TNF-α能激活上皮细胞，诱导趋化因子，促使中性粒细胞聚集在结肠黏膜炎症区域，促进或加重肠黏膜的损伤[10]。IL-8主要由巨噬细胞产生，能够吸引和激活中性粒细胞，促使其定向游走到炎性反应部位，并释放一系列活性产物，导致局部炎性反应的发生[11]。CRP则是一种与炎症相关的急性时相反应蛋白，其水平变化可反映出UC患者病情活动情况及严重程度[12]。另有研究表明，活动期UC患者常处于血栓前的高凝状态，其发生机制可能与活动性的肠道炎性反应激活了纤溶—凝血级联反应有关，导致PT及APTT时间缩短，FIB及PLT升高，纤溶—凝血系统的异常与UC病情的活动性有关，可作为UC病情严重程度的预测指标[13-14]。临床中对于轻、中度活动期UC患者主要采用氨基水杨酸类药物和激素类药物治疗。氢化可的松是一种短效的糖皮质激素，具有抗炎及免疫抑制作用，经灌肠给药可使药物直达病灶，促进药物吸收，快速发挥疗效[15]。美沙拉嗪为氨基水杨酸类药物，能抑制氧自由基及白三烯产生，干扰前列腺素合成，发挥抗炎和抑制免疫反应的作用，已被广泛应用于UC的临床治疗[16]。

UC属于中医学腹痛、泄泻、痢疾等范畴，大肠湿热是其活动期的主要病机。患者素体脾气不足，寒温失宜，感受湿热之邪，下注大肠，致腑气失调，湿热与气血相搏，化为黏液血便；肠络受邪，气血运行不畅，津液输布失常，气血壅滞，而见黏膜充血水肿；病情日久，湿热浸淫，毒腐肠络，而见黏膜溃疡。故治疗应以燥湿清热、解毒敛疮为原则。芍药汤出自金·刘完素《素问病机气宜保命集》，具有清热燥湿、调气和血的作用，我们在原方基础上辨证加味治疗UC，方中当归、白芍养血补血，缓急止痛；木香、槟榔行气导滞，健脾消食；肉桂辛热温通，可助当归、白芍行血和营；黄芩、大黄、黄连清热燥湿，泄热破积，凉血解毒；白头翁清热解毒，凉血止痢；白及收敛止血，消肿生肌；党参、白术健脾益气，养血生津；薏苡仁淡渗利湿，固肠止泻；三七活血止血，消肿定痛；炙甘草清热解毒，调和诸药。诸药合用，可使湿热毒去，气血调和，下痢血止。康复新液的主要成分为美洲大蠊虫体提取物，具有通利血脉、养阴生肌的功效，其中含有的多元醇类及肽类物质可刺激肠黏膜上皮细胞增殖，加快肉芽和血管新生，增加创面微循环血流量，促进局部抗炎抑菌、黏膜溃疡愈合[17-18]。通过保留灌肠局部给药，可有效避免口服药物的首过效应，使药物直达病灶，提高药物的有效浓度，提高疗效[19-20]。现代药理学研究表明，芍药汤可通过降低湿热内蕴型UC大鼠的血清TNF-α、IL-6及IL-8水平,抑制炎性反应，改善UC病情活动情况，促进肠黏膜修复[21-22]。

本研究结果显示，治疗组总有效率明显优于对照组(P<0.05)，治疗组治疗后IL-1β、IL-8、TNF-α及CRP水平均低于对照组(P<0.05)，PT、APTT、FIB及PLT改善均优于对照组(P<0.05)，改良Mayo评分及Azzolini评分均低于对照组(P<0.05)。提示加味芍药汤和康复新液保留灌肠联合美沙拉嗪肠溶片口服治疗大肠湿热型UC临床疗效确切，可通过抑制炎性反应，调节凝血功能，改善患者的病情活动情况，促进病变黏膜修复，提高临床疗效，且无明显不良反应，值得临床应用推广。