HBV相关性肝癌患者合并不同程度肝硬化对预后的影响

沈宇 万伟 立全晰 吴星星

肝癌是国内常见恶性肿瘤，其发病率居所有恶性肿瘤第6位。近年来随着肝癌诊疗技术的进步，肝癌根治术得到长足发展，患者预后得到显著改善[1]。既往报道显示乙型肝炎不仅可能损伤肝功能，还可能进展至肝硬化阶段，并成为原发性肝癌的危险因素[2]。但肝硬化并非乙肝进展至肝癌的必经阶段[3]，因而仍有部分乙肝相关性肝癌患者并未发生肝硬化改变或肝硬化程度存在差异，这可能成为影响肝癌治疗效果和预后的因素。因临床对此少有报道，故本研究收集乙肝相关性肝癌患者，旨在分析肝硬化与预后的关系。

资料与方法

一、临床资料

按下述标准收集108例乙肝相关性肝癌患者作为研究对象：

纳入标准：①乙肝与肝癌确诊均参照指南标准[4-5]；②患者均知悉本研究内容。

排除标准：①有自身免疫性溶血性贫血者；②系统性红斑狼疮及重症肌无力等自身免疫性疾病者；③意外死亡患者。

二、肝硬化分级

根据Laennec分级系统、Zhang EL等肝硬化评分系统[6-7]，对肝硬化程度进行分级。0分为无肝硬化，1分为轻度，2～3分为中度，≥4分为重度。见表1。

表1 肝硬化程度评分方法

三、随访

对符合纳入排除标准的108例乙肝相关性肝癌患者进行随访，通过链接全民医疗保险数据库记录108例患者的治疗和生存情况。对于少数未参与医保的患者，通过电话随访记录预后。

四、统计学分析

选用SPSS 20.0软件对数据进行统计学分析，计数资料以(%)表示，组间行χ2检验，生存情况采用kaplan meier 生存曲线描述，预后影响因素采用Cox多因素风险回归模型分析，预测价值采用受试者操作曲线(ROC)分析，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、随访结果

中位随访时间30.84个月(2～56个月)，死亡26例，存活82例，生存率75.93%。无肝硬化者20例，轻度者38例，中度者34例，重度者16例。

二、不同肝硬化程度患者预后比较

无肝硬化患者中死亡2例，生存率90.00%；轻度者5例，生存率86.84%；中度者11例，生存率67.65%；重度者8例，生存率50.00%。四组预后差异显著(Log rankχ2=12.680，P=0.005)，见图1。

图1 不同肝硬化程度患者预后比较

三、肝硬化程度与病理特征

不同肝硬化程度患者肿瘤分化程度、血管侵犯及肿瘤分期水平比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 肝硬化程度与病理特征关系

四、患者预后Cox多因素分析

将可能影响预后的因素纳入Cox多因素风险回归模型，分析结果显示，分化情况、血管侵犯、肿瘤分期、肝硬化程度及治疗方案是乙肝相关性肝癌预后的独立影响因素(P<0.05)。见表3。

表3 患者预后Cox多因素分析

五、乙肝相关性肝癌预后预测模型

根据Cox多因素分析结果，赋分后建立模型(表4)：Y1=1.103X1+1.037X2+0.912X3+0.734X4。Y2=1.103X1+1.037X2+0.912X3+0.734X4+0.284X5。以赋值情况为检验变量，以随访期间是否发生死亡为状态变量，绘制ROC，见图2，结果显示模型Y1判断预后的AUC为0.708(SE=0.057，95%CI=0.597～0.819，P=0.001)，模型Y2判断预后的AUC为0.840(SE=0.042，95%CI=0.758～0.922，P<0.001)。模型Y2判断预后的AUC高于Y1(Z=1.864，P=0.031)。

续表3

表4 影响因素赋分

图2 乙肝相关性肝癌预后预测模型判断死亡风险的ROC结果

讨 论

肝硬化作为原发性肝癌的高危因素已成为临床共识，同时肝硬化的发生使肝癌预后进一步恶化[8-10]。本研究结果也说明，对于合并肝硬化的乙肝相关性肝癌生存率更低，提示肝硬化与患者预后密切相关，肝硬化是乙肝相关性肝癌不良预后的高危因素。随着肝硬化的进展，肝实质组织逐渐发生肝纤维化和肝小叶结构损伤，进而造成肝功能障碍，最终进展至终末期肝病阶段[11-12]。因而，乙肝相关性肝癌合并肝硬化时，密切监测肝硬化病情有助于指导临床，尤其是要注意筛查异型增生结节等癌前病变，进而为指导临床早期干预提供依据。

肝硬化程度与肝脏储备功能密切相关[13]。当肝癌未合并或仅有轻度肝硬化时，推荐解剖性肝切除。而对于重度肝硬化患者，肝切除术可能存在安全风险[14-15]。因而，准确评估肝功能状态不仅有助于预测预后，对治疗方案的确定也十分必要。本研究肝硬化分级参照Laennec和文献标准，该分级方案能客观反映肝脏病理学改变水平，且克服了有创操作的限制，有助于临床推广应用。本研究发现肝硬化程度可能与乙肝相关性肝癌肿瘤病理相关，其具体机制尚不清楚。这可能是因低分化患者肿瘤生物学行为能力强，肿瘤增殖活跃，随着肿瘤分期进展和血管侵犯的发生，可促进肿瘤细胞生长[16]，成为肝内转移的诱因，进而进一步破坏肝脏组织结构，促进肝假小叶的形成和发展。

为进一步评估肝硬化程度在判断预后中的作用，本研究对比发现模型Y2的AUC显著高于Y1，说明将肝硬化程度纳入预后模型有助于提高预后判断的准确性，这对于指导临床具有重要价值。

综上，肝硬化与乙肝相关性肝癌预后相关，监测肝硬化病变程度有助于判断患者预后。