地夸磷索钠滴眼液对中重度干眼患者眼表状况和视觉质量的影响

王杨 黄钰清 杨燕宁

干眼是影响视觉和生活质量最常见的眼表疾病，目前已成为眼科就诊最主要的病因之一，占30%以上。据估计全球干眼发病率为5%～35%，波及上亿人口，且近年来其发病率进一步攀升[1]。其主要特征是泪膜不稳定或眼表微环境失衡，可伴有眼表炎性反应、组织损伤及神经异常，造成眼部不适症状和（或）视功能障碍。且泪膜不稳定与角结膜上皮损伤相互影响，互为因果，形成恶性循环，反复加重病情，使得预后不佳。中重度干眼可引起致残性疼痛与视觉波动，严重限制正常活动，疼痛程度等于（Ⅲ/Ⅳ级）心绞痛，引起一系列生理和心理问题，造成巨大的社会经济负担[2-4]。

3%地夸磷索钠滴眼液（Diquas®）是一种P2Y2嘌呤能受体激动剂，通过激活眼表的P2Y2 受体，促进泪液和黏液的分泌，在日本和韩国被批准用于治疗干眼多年，目前在我国上市[5]。在随机、双盲、多中心的临床试验中，此药能明显降低干眼患者荧光素纳和虎红染色评分，改善泪液分泌和角膜上皮屏障功能，抑制角膜上皮损伤，可用于治疗水液缺乏型干眼和黏蛋白异常型干眼[6]。目前国内对此药研究较少，本研究旨在探究中重度干眼患者使用此药前后各项眼表状况和视觉质量的变化，希望为临床用药提供新的选择。

1 对象与方法

1.1 对象

选取2019 年9 月至2020 年8 月在武汉大学人民医院眼科中心诊断为中重度干眼的患者78 例（78眼）作为研究对象，其中男31例，女47例，年龄20～70（45.9±10.7）岁，球镜度为-6.00～+3.00 D，柱镜度为-0.50～+0.50 D。本研究得到了武汉大学人民医院机构审查委员会的认可和批准（伦审号：2019K-K010），整个研究过程遵循赫尔辛基宣言，并在获得参与者的书面知情同意。

入选标准[7]：①症状：有干燥感、异物感、烧灼感、疲劳感、不适感、视力波动等主观症状之一；②符合下列2 项指标中任何一项者：泪液分泌试验（Schirmer Ⅰ test，SⅠt）≤5 mm/5 min或泪膜破裂时间（Tear film break-up time，BUT）＜5 s；5 s＜BUT＜10 s或5 mm/5 min＜SⅠt≤10 mm/5 min，同时有角结膜荧光素染色阳性可诊断为干眼。仅单眼符合诊断者仅患眼入组，双眼符合者均选左眼入组。

干眼严重程度分级：裂隙灯显微镜下检查角膜损伤范围不超过2个象限和（或）角膜荧光素染色点≥5个且＜30个，BUT在2 s及以上者为中度干眼。裂隙灯显微镜检查角膜损伤范围2个象限及以上和（或）角膜荧光染色点≥30个，BUT＜2 s。角膜荧光素染点融合成粗点、片状或伴有丝状物者为重度干眼。

排除标准：①眼表急性炎症；②有眼部激光、手术史或外伤史；③半年内使用过影响眼表功能的药物；④经常配戴角膜接触镜者；⑤斜视、弱视患者；⑥高度近视或散光度＞0.5 D者；⑦其他屈光介质疾病患者；⑧严重全身疾病及严重免疫功能低下患者；⑨有精神、神经系统疾病而无法合作者；⑩妊娠或哺乳期妇女。

1.2 给药方法及分组

纳入研究的中重度干眼患者根据随机数字表法分为人工泪液组和地夸磷索钠组。人工泪液组38眼，单独使用玻璃酸钠滴眼液[5 ml∶5 mg，参天制药（中国）有限公司]，1滴/次，3次/d；地夸磷索钠组40眼，给予地夸磷索钠滴眼液[3%（5 ml∶150 mg），参天制药（中国）有限公司]，1 滴/次，6 次/d和玻璃酸钠滴眼液，1滴/次，3次/d，2种药间隔10 min，用药1个月后进行复查。

1.3 疗效指标

1.3.1 干眼问卷调查 通过眼表疾病指数问卷（Ocular surface disease index questionnaire，OSDI），从眼部症状、视觉功能、环境刺激3个维度评估干眼对患者主观症状的影响，共12 项，根据程度和发生频率将每个症状分为5级：0分为无；1分为有时发生；2 分为约一半时间发生；3 分为经常发生；4 分为持续发生。最终OSDI评分=所有得分总和×100/（测评题目总数×4），总分为0～100。其中正常为0～12分，轻度异常为13～32分，中重度异常为33～100分。

1.3.2 角膜荧光素染色评分（FL）将荧光素钠眼科检测试纸（天津晶明新技术开发有限公司）润湿后点染受试者眼结膜，嘱其瞬目使荧光素钠均匀涂布在角膜表面，1 min后裂隙灯显微镜钴蓝光下观察角膜染色情况，若角膜染色阳性代表角膜上皮完整性破坏。将角膜分为4个象限，每个象限3分，评分如下：0分为无染色；1分为＜5个染色点；2分为介于1分和3分之间；3分为出现片状染色或丝状物。

1.3.3 BUT和TMH利用眼表综合分析仪（Keratograph 5M，德国Oculus公司）进行测量。患者正常瞬目并对焦后再连续瞬目2次，然后嘱其坚持不瞬目直到Placido环投射到角膜上的圆环破裂时，记录持续的时间，取首次测量的结果。对患者泪河图像进行拍摄，并应用系统内置的测量工具对瞳孔中央正下方的泪河高度进行测量，每名患者经同一位眼科医师检查3次，将结果排序后取中间值为最终结果[8]。

1.3.4 泪液分泌试验（SⅠt）将有刻度滤纸（5 mm ×35 mm）反向折5 mm，然后放入检测眼的结膜囊中外部1/3部位，闭眼5 min后取出，以滤纸湿润长度来表征泪液的分泌情况。

1.3.5 OQAS测量方法及相关参数 本研究使用视觉质量分析系统Ⅱ（Optical Quality Analysis System，OQASⅡ；西班牙Visiometeics公司）来评价屈光系统以及泪膜的客观散射指数（Objective scatter index，OSI）[9]。为避免球差和散光的影响，受检者屈光不正需全部矫正。嘱受检者注视仪器并保持不瞬目，每隔0.5 s记录1次视网膜图像、调制传递函数截止频率（Modulation transfer function cut off，MTF cutoff）、泪膜客观散射指数（Tear film objective scatter index，TF-OSI），测试过程共20 s。

1.4 统计学方法

前瞻性临床研究。应用SPSS 22.0 软件进行统计分析。本研究检测指标的数据资料经Kolmogorov-Smirnov检验呈正态分布，以均数±标准差表达。2组数据比较采用独立样本t检验，性别差异比较使用卡方检验，组内治疗前后指标评分比较采用配对样本t检验，多重比较采用Bonferroni检验。各项参数间相关性分析使用Spearman相关性分析法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料及眼表状况评分

中重度干眼患者78 例（78 眼），2 组患者年龄、性别、干眼问卷调查、BUT、SⅠt、FL比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。裂隙灯显微镜检查结果显示78例患者有不同程度TMH变窄和BUT减少、角膜荧光染色上皮缺失、睑板腺腺体不同程度的缺失及客观视觉质量OSI值增加（见图1A─D）。治疗前2组MTF截止频率、TF-OSI及OSI值差异均无统计学意义（见表1）。

2.2 2组患者治疗前后眼表情况及视觉质量参数变化情况

2 组患者治疗后OSDI评分均有降低趋势，且与用药前相比差异具有统计学意义（t=3.282，P=0.031；t=5.046，P=0.007），患者主观症状明显好转，组间比较差异无统计学意义。2 组患者治疗后BUT、TMH及SⅠt均有升高趋势，差异具有统计学意义（t=3.873，P=0.018；t=6.869，P=0.002；t=9.847，P=0.001；t=30.37，P＜0.001；t=9.124，P=0.001；t=15.74，P＜0.001），泪膜稳定性增强，且组间比较，地夸磷索钠组相较于人工泪液组改善程度更为明显，差异具有统计学意义（t=2.613，P=0.029；t=8.498，P=0.001；t=4.082，P=0.015）。2组治疗后FL均有减轻趋势，且差异具有统计学意义（t=9.614，P=0.001；t=19.98，P＜0.001），组间比较显示地夸磷索钠组相较于人工泪液组疗效更加明显，差异具有统计学意义（t=15.06，P＜0.001）。2 组治疗后MTF cutoff均有升高趋势（t=3.637，P=0.022；t=4.508，P=0.011），组间差异无明显统计学意义（t=1.378，P=0.240）。2组治疗后TF-OSI均有降低趋势（t=13.96，P=0.001；t=13.09，P=0.001），且地夸磷索钠组相较于人工泪液组降低更加明显，差异具有统计学意义（t=5.021，P=0.007）。

图1.中度干眼患者治疗前眼表及视觉质量检查结果 A：患者双眼裂隙灯显微镜下观察角膜形态，可见泪河高度降低；B：裂隙灯显微镜下角膜荧光染色，可见角膜大范围缺失糜烂融合成片；C：Keratograph 5M观察睑板腺结构，可见不同程度的腺体增粗肥厚、阻塞及缺失；D：OQASⅡ检测患眼的视觉质量，高于正常值Figure 1.Results of ocular surface and visual quality examination before treatment in patients with moderate dry eye.A:Corneal morphology is observed under the slit lamp in both eyes,which shows that the height of the lacrimal meniscus decrease.B:Fluorescence staining of the cornea shows extensive corneal loss and erosion,fused into a film.C:Keratograph 5M detected the structure of the upper and lower metabytosis glands in both eyes of the patient,showing different degrees of hypertrophy,obstruction and absence of the glands.D:OQASⅡ detection in patients in which vision quality has significantly improved.OQAS,optical quality analysis system.

表1.2组治疗前眼表状况及视觉参数比较Table 1.Comparison of ocular surface status and optical quality parameters between the two groups before treatment

2.3 2组患者眼表指标与TF-OSI的相关性

人工泪液组用药前后TF-OSI与BUT、MTF cutoff呈负相关（均为P＜0.05）。地夸磷索钠组使用前后的TF-OSI与OSDI和FL呈正相关，而与BUT、MTF cutoff呈负相关，见表2。

2.4 并发症

地夸磷索钠滴眼液最常见的不良反应是眼睛刺激和眼部分泌物，且大多数是轻度的[10]。本研究所有患者治疗前后检查未见有眼压升高者，有眼部刺激症状者地夸磷索钠组8例，人工泪液组5例，未见其他不良反应。

3 讨论

图2.2组患者治疗前后眼表情况及视觉质量参数变化情况 A：眼表指数评分值；B：泪膜破裂时间；C：泪河高度；D：泪液分泌试验；E：荧光染色；F：调制传递函数截止频率；G：泪膜客观散射指数。a，与治疗前比较，P＜0.05；b，与人工泪液组比较，P＜0.05。人工泪液组38眼，地夸磷索钠组40眼Figure 2.Changes in ocular surface and visual quality parameters before and after treatment in the two groups (78 eyes).A:Changes in OSDI before and after treatment in both groups.B:Changes in BUT before and after treatment in both groups.C:Changes in TMH before and after treatment.D:Changes in SⅠt before and after treatment.E:Changes in FL before and after treatment.F:Changes in MTF cutoff value before and after treatment.G:Changes in TF-OSI value before and after treatment.OSDI,ocular surface disease index questionnaire;BUT,tear film break-up time;SⅠt,Schirmer Ⅰ test;TMH,tear meniscus height;FL,fluorescein staining;MTF cutoff,modulation transfer function cutoff;TF-OSI,tear film objective scattering index.38 eyes in artificial teras group,40 eyes in diquaphosol sodium group.a,compared to before treatment,P＜0.05;b,compared to artificial tear group,P＜0.05.

表2.2组患者用药前后泪膜客观散射指数（TF-OSI）与不同眼表指标的Spearman相关值Table 2.Spearman correlation value of tear film-objective tear scattering index (TF-OSI) and different ocular surface indexes before and after administration in two groups of patients

中重度干眼病因多样，且病程一般较长，属于慢性疾病，需要患者和医师共同的规范化控制和管理。眼表微环境与干眼的发生和发展密不可分，强调眼表是统一整体，依靠泪液、细胞、神经及免疫等综合因素维持平衡，中重度干眼常伴有角膜上皮损伤，泪膜稳定的异常和（或）瞬目次数的减少，不仅可导致患者干涩、畏光流泪和异物感等强烈的主观症状，还因引起眼表损伤，很大程度上影响患者视功能，严重影响日常生活质量[11]。迄今为止针对干眼的一线治疗仍然以人工泪液为主，人工泪液目前已发展到第5代，已从单纯的补充水分逐渐过渡到同时补充水分及各类营养成分，但与天然的泪液仍有差距，只能起到部分替代和润滑眼表的缓解作用。针对中重度的干眼，临床上大多采用泪点塞或泪道栓塞，更甚者行睑缘缝合的手术治疗，以延长自身泪液在眼表的留存时间[12]。泪膜是屈光系统中唯一能在较短时间内发生动态变化的结构，局部泪膜的不稳定或泪膜破裂可造成超过1.00 D的屈光度改变，使光线的折射路径出现异常，产生光学像差与散射，影响视网膜成像的质量[13，14]。

本研究中发现3%地夸磷索钠滴眼液相较常规人工泪液，在BUT、TMH、SIt、FL和TF-OSI上均有更明显疗效，改善了泪液的质和量，组间比较差异有统计学意义，可能通过改善泪膜表面黏蛋白分布不均匀或缺失，一定程度上矫正了不规则散光，进而降低了眼内像差和衍射。Zhang等[15]研究表明，结膜印记细胞学检查中MUC5AC表达与OSDI呈负相关，与TBUT呈正相关，进一步说明此药的作用原理。此药对结膜上皮细胞膜P2Y2受体的激动作用是通过增加细胞内钙离子水平，激活钙离子依赖性氯离子通道，从而使泪液（上皮）侧氯离子水平也增加。由于渗透压的差异，水分从基质（基底膜）侧向泪液（上皮）运动迁徙，泪液中水分增加。且细胞内钙离子水平的升高进一步促进黏蛋白的分泌，可提升泪液中黏蛋白含量。其促进水分和黏蛋白分泌的双重作用使眼表环境恢复至正常状态，改善干眼症状和角结膜上皮损伤[16]。Koh等[17]研究表明，在有临床症状的缩短型TBUT（Short break-up time，TBUT）干眼患者中，使用地夸磷索钠滴眼液后，LogMAR视功能明显升高（P＜0.05），而无症状TBUT组无变化（P＞0.05），表明此药可以有效缓解BUT的减少和眼内散射，提升光学质量，与本研究结果具有一致性。进一步研究此药对水分缺乏型干眼患者眼部光学质量的近期和远期影响，结果显示短期内使用3%地夸磷索纳对干眼相关患者高阶像差无明显改善作用（0.170±0.049 μm；P=0.279），而长期使用可改善干眼相关的高阶像差，在第4周后高阶像差明显降低（0.148±0.039 μm；P=0.035），并可减轻角膜上皮损伤，同时增强泪膜稳定性[18]，进一步支持了本研究结果。既往已有报道证实干眼患者波前像差的波动显著高于正常眼，但波前像差忽视了散射和衍射对人眼光学质量的影响作用，如今OQASⅡ可在测量前矫正低阶像差，获得受像差和散射影响较少的图像[19]。本研究采用双通道技术，获得患者的泪膜客观散射指数，探究用药前后TF-OSI的改变与眼表指标的关系，结果表明两组TF-OSI均与BUT和MTF cutoff呈负相关，且差异均有统计学意义（均为P＜0.05），与既往研究一致，也进一步验证了患者脂质层厚度的增厚与稳定性的增加对视觉质量至关重要。地夸磷索钠组的TFOSI与OSDI和FL呈正相关（均P＜0.05），提示患者主观症状的强烈程度和眼表上皮的损伤程度可影响功能性视觉，且眼表炎症损害越重，最终的视觉质量越差。

本研究表明局部应用地夸磷索钠，上调分泌型（MUC5AC）和跨膜型黏蛋白（MUC1、MUC4和MUC16）的表达，可恢复泪液自主分泌功能，改善干眼患者眼表综合指标，未出现明显不适，FL在 4周时均显著降低。我们推测地夸磷索钠滴眼液促进眼表上皮修复的可能机制为：①结膜和角膜缘上黏蛋白相应增加，屏障功能加强，延缓泪液蒸发，缓解眼表因泪液高渗所致的炎症反应[20]；②炎症介质的减少进而抑制结膜杯状细胞丧失、上皮细胞异常增大（鳞状上皮化生）和细胞分层增加及角化，且杯状细胞丢失与慢性炎症和细胞凋亡直接相关；③慢性眼部炎症将导致角膜敏感性下降，进而导致神经分泌阻滞，减少反射性泪液的分泌，并加重高渗状态进一步损伤眼表，故使用此药通过阻遏细胞高渗和慢性损伤进程，打破炎症加剧的恶性循环[21]。

本研究的局限性与不足之处，临床试验疗程 1个月，干眼主观症状与泪膜客观视觉质量参数间的相关性有待进一步阐明。泪液渗透压、黏蛋白及印记细胞学检查有待进一步测量，其与眼表微环境稳态的维持密切相关。基于泪膜导向的诊断和治疗提出通过选择性地局部治疗靶向眼表每一层，从而稳定泪膜[22]。因此，进一步探讨地夸磷索钠与糖皮质激素（氟美瞳）以及免疫抑制剂（环孢素CsA）联合应用对于中重度干眼患者的疗效，较有临床意义，也是我们下一步工作的重点。

综上所述，局部应用地夸磷索钠滴眼液将是未来人工泪液发展的方向，不仅明显改善干眼患者不适的主观症状，增加泪液分泌量，还能保护和促进损伤后眼表上皮的修复，提升患者视觉质量和生活质量，相较于常规人工泪液效果更优。同时中重度干眼患者的心理健康状态也愈来愈受到关注和重视，良好的治疗效果不仅有利于眼部症状的改善，还能对迁延不愈患者起到积极的心理暗示作用，有助于形成良性循环。联合应用湿房镜和睑板腺按摩熏蒸的系统治疗方案有助于全面修复眼表不适症状，促进角膜愈合以及视觉恢复，1 月左右疗程将取得最佳效果，对中重度干眼患者大有裨益。

利益冲突申明本研究无任何利益冲突

作者贡献声明王杨：收集数据；参与选题、设计及资料的分析和解释；撰写论文；根据编辑部的修改意见进行修改。黄钰清：参与选题、设计和修改论文的结果、结论。杨燕宁：参与资料的分析和解释，修改论文中关键性结果、结论，对编辑部的修改意见进行核修