甲状腺功能亢进症危象合并糖尿病酮症酸中毒10例文献分析

詹淑萍 邱俊霖

甲状腺功能亢进症(简称甲亢)危象(TS)和糖尿病酮症酸中毒(DKA)均为内分泌代谢科的急症，单独出现时即需引起高度重视，而TS和DKA同时出现较为罕见，易漏诊和误诊。目前TS合并DKA的文献分析较少，本研究通过检索TS合并DKA的相关文献报道，并筛选提炼相关信息，总结分析TS合并DKA的临床诊治特点，以期提高对本病的认识。

资料与方法

1.文献收集方法：以“甲亢危象”、“甲状腺功能亢进症危象”、“糖尿病酮症酸中毒”为检索词，检索PubMed、中国期刊网全文数据库、维普中文科技期刊全文数据库、万方数据，查询年限为1985～2019年，通过文献追溯法查阅原始文献，提取病例资料进行分析。

2.纳入和排除标准：纳入标准：(1)TS根据Burch和Wanofsky制定的TS评分标准[10]进行诊断。(2)DKA根据高血糖(>16.7 mmol/L)、尿酮症、血气分析或二氧化碳结合力(CO2-CP)支持酸中毒进行诊断[11]。(3)研究对象为中国内地病例。(4)研究类型为涉及TS合并DKA的个案报道、病例系列研究、疗效分析研究。排除标准：重复文献、资料不完整病例、动物实验研究。

3.分析指标：提取患者的性别、年龄、省份、临床症状、糖尿病分型、尿酮体、葡萄糖、血气分析、甲状腺功能、治疗方法等资料并进行描述。

4.统计学处理：计数资料以例表示。

结 果

1.纳入分析病例的临床特征：共获得文献9篇[1-9]，纳入分析病例10例，分布于我国9个省份。其中，男1例，女9例，年龄17～68岁，中位年龄28.5岁；6例患者首先诊断为甲亢，2例首先诊断为糖尿病，2例为同时发现甲亢和糖尿病；3例明确诊断为1型糖尿病(T1DM)，1例为妊娠期糖尿病，2例为2型糖尿病(T2DM)，其余4例糖尿病分型不能明确。在发病诱因方面，2例患者为131碘(131Ⅰ)治疗引起，3例患者为不合理使用抗甲亢药物引起，3例患者为合并感染引起，2例患者为不合理使用降糖药物引起。10例患者均出现中枢神经系统及消化系统症状；均出现心动过速，其中2例患者出现心力衰竭(简称心衰)；9例患者出现发热。见表1。

2.纳入分析病例的诊疗过程：10例TS合并DKA患者均接受兼顾TS及DKA的综合治疗方案，得到成功救治。在治疗TS过程中，10例患者均接受抗甲亢药物治疗，其中7例使用丙硫氧嘧啶，3例使用甲巯咪唑；10例患者均使用β受体阻滞剂治疗，其中9例使用普萘洛尔，1例使用倍他乐克；此外，6例患者使用碘溶液，8例患者使用糖皮质激素治疗，其中6例使用氢化可的松，2例使用地塞米松。在治疗DKA中，10例患者均接受胰岛素降糖及大量补液治疗，其中6例患者使用碳酸氢钠纠正酸中毒。1例患者进行血液透析治疗；3例患者发生心衰，接受抗心衰治疗，严重者进行心肺复苏、呼吸机辅助呼吸等治疗。见表1。

表1 纳入分析病例的临床特征及诊疗过程

讨 论

TS约占因甲亢而住院患者的10%[12]。TS合并DKA的发病率较低，本研究纳入分析的10例患者散在分布于9个省，其中9例为女性，提示女性更容易发生TS合并DKA。一项来自西班牙的研究报道的3例甲亢合并DKA患者也均为女性，考虑原因可能与女性患者自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅱ型及DKA发病率高有关[13]。国外也曾报道多个TS合并DKA病例[14-16]。本研究组前期研究结果显示，DKA患者中出现甲亢者比例为7.5%[17]，但由于DKA症状可以掩盖未诊断的TS，因此可能存在更多病例。

TS合并DKA可发生于先诊断为甲亢或先诊断为糖尿病的患者，也可发生在同时诊断的甲亢合并糖尿病的患者中。甲亢与糖尿病有相似的遗传免疫学基础，可以同时起病，也可以先后发病，临床上以先有甲亢后出现糖尿病多见。本研究中也是首先诊断为甲亢的病例较多。国内学者报道了口服药物治疗甲亢疗效不佳导致TS合并DKA的病例[4-6]，也有报道131Ⅰ治疗后出现TS合并DKA的病例[1]。较常见的TS诱发因素为不恰当停用抗甲亢药物及感染(尤其是上呼吸道感染)，131Ⅰ治疗很少诱发TS[18]。有研究结果显示，131Ⅰ治疗引起的TS仅占0.34%(10/2 975)，从131Ⅰ治疗到发现TS的时间为0.5～20天[19]。本研究纳入分析患者的糖尿病分型覆盖了T1DM、T2DM、妊娠期糖尿病，且以T1DM居多。也有研究证实甲亢可加速DKA的发生，尤其是T1DM[13]，原因考虑与甲亢可通过促进肠道葡萄糖的吸收、肝糖的输出等多种机制来升高血糖有关。

由于TS与DKA症状有类似之处，两种急症并存使病情更复杂。Lin等[15]报道的1例TS合并DKA患者还发生了严重的横纹肌溶解综合征，提示对TS合并DKA患者应常规进行血肌酸磷酸激酶测定，以期及早干预。TS及DKA均可引起心衰，有研究显示TS合并DKA还可引起心脏骤停[15]。本研究中也有3例患者出现心衰。

此外，TS与DKA可相互影响。DKA可掩盖发热症状[20]，导致DKA患者的TS诊断被延误。严重糖尿病可降低甲状腺素水平，从而影响DKA患者的TS诊断[21]。本研究组前期研究也证实，DKA患者FT3水平与HCO3-呈正相关[22]。且有研究认为TS患者的甲状腺激素水平与未发生TS的甲亢患者相似，因此认为甲状腺激素水平不是甲亢患者是否发生TS的诊断依据[23]。这对同时诊断DKA合并TS造成了困难。

TS合并DKA的早期诊断和早期治疗很重要。与DKA诊断主要基于实验室检查结果不同，TS诊断主要根据临床表现。在国内，北京协和医院将TS分为两个阶段：体温<39 ℃，脉率<160次/分，伴有多汗、烦躁、嗜睡、食欲减退、恶心及大便次数增多等定为TS前期；将体温>39 ℃，脉率>160次/分，伴有大汗淋漓、躁动、谵妄、昏睡或昏迷、呕吐及腹泻等定为TS[24]。而在国际上，1993年美国的Burch与Wartofsky提出了的TS评分标准[10]：>45分提示TS，25～45分为TS前期，<25分一般不考虑TS。这个标准目前应用最多。而2008年日本学者提出另一个TS诊断标准:(1)必要条件：FT3和FT4水平升高；(2)症状：①中枢神经系统症状;②发热,体温≥38 ℃;③心率≥130次/分;④心衰;⑤胃肠道症状。明确诊断为TS需满足必要条件，且符合下列标准之一：(1)中枢神经系统症状加上1个或多个其他症状；(2)无中枢神经系统症状，但具有3个或以上其他症状[25]。本研究纳入的病例也符合日本标准。但DKA的症状与TS类似，在无甲状腺功能指标提示甲亢未得到控制的情况下，DKA合并TS的诊断应该慎重。应该优先治疗基于客观实验室检查指标诊断的DKA，如治疗效果不佳，再考虑合并TS，结合甲状腺功能指标加以诊断。

对于TS合并DKA患者需采用兼顾TS及DKA的综合治疗。β受体阻滞剂虽然会引起血糖升高，但可以降低患者周围组织对甲状腺激素和儿茶酚胺的反应性及降低心率，推荐使用。但对于低血压及心率下降明显的患者慎用，以免引起循环衰竭。无机碘不但能快速抑制或阻断三碘甲腺原氨酸(T3)和甲状腺素(T4)向血液中释放，也能抑制T4向T3转化，因此患者可以使用碘溶液治疗。糖皮质激素虽然会引起血糖升高，但可降低甲状腺激素水平和抑制TSH释放，故推荐使用。治疗DKA除常规使用胰岛素降糖及大量补液治疗，严重者还可使用碳酸氢钠。Lin等[15]研究认为，TS合并DKA患者容易产生胰岛素抵抗，从而加重或延长DKA发生，建议增加胰岛素用量和及早使用碳酸氢钠。血液透析因可以清除葡萄糖及甲状腺激素，可用于治疗TS合并DKA[5]。TS合并DKA患者易出现心衰，需要心肺复苏及呼吸机辅助治疗等重症救护。此外，甲亢、高血糖、胰岛素治疗均会造成低钾，治疗中需监测患者血钾水平，及时补钾。

有研究显示，TS的死亡率为10.7%[25]；而与DKA相关的死亡率虽已大幅度降低,但仍需引起重视，当两个内分泌急症同时存在时，无疑死亡风险将大大提高。一项纳入26例TS合并DKA患者的Meta分析结果显示，患者死亡率约为15%(4/26)[26]。

综上所述，TS合并DKA应尽早诊断和治疗。甲亢患者出现DKA时，需警惕TS的发生；同样，TS患者需注意监测血糖以排除DKA。与基于实验室指标诊断DKA不同，TS常基于症状诊断，但两者的临床表现有类似之处。为避免把单纯DKA患者合并甲亢过度诊断为DKA合并TS,建议监测甲状腺功能并在治疗DKA中观察患者病情变化，谨慎诊断TS及进行抗TS治疗。而对于TS合并DKA患者，需同时治疗TS和DKA，可使用β受体阻断剂和糖皮质激素。