妊娠早期血脂谱与子痫前期发病风险的关系——基于真实世界数据的研究

张 方，王筱金，马 珏，何韵婷1，，何 豪1，，翟 晶1，，郭玉娜，陈 焱，王炳顺

1.上海交通大学公共卫生学院，上海200025；2.上海交通大学医学院仁济临床医学院，上海200127；3.上海交通大学医学院临床研究中心生物统计教研室，上海200025；4.上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院产科，上海200030

研究［1-2］显示，子痫前期（preeclampsia，PE）的全球发病率为2%～8%，是造成孕产妇和围产儿死亡的主要原因之一。随着对PE 的发病机制研究的不断深入，该疾病被认为是一种受多种因素影响、多种机制作用的具有明显个体差异的综合征［3］。目前，临床上尚未找到有效的治疗方法。在过去10年中，众多研究致力于筛查PE高危人群，以期尽早通过药物干预减少或者推迟PE 的发生，最大限度降低PE 的危害［4-5］。已有证据表明，血脂代谢异常不仅是PE 的临床表现，而且与其发病机制相关［6-8］。孕前或孕期血脂代谢异常可能引起氧化应激，造成血管内皮细胞损伤，从而导致PE 的发生［9］。目前，孕期血脂水平与PE 发病风险的关系研究不断增多，但具体结论尚未明确［10］。一方面，有文献提示血脂代谢异常早于明显的PE临床症状［11］，但以往研究分析的血脂指标的采集时间多为妊娠中期或晚期，在一定程度上限制了其预测价值［12-15］。另一方面，已有报道的样本量大多比较局限，缺少大样本研究结果的支持。本研究是基于医院电子病历（electronic medical record，EMR）的真实世界大数据研究，通过收集孕妇一般临床资料以及血脂指标，分析其妊娠早期（10～14 周）血脂水平与PE 发病风险的关系，从而为PE的早期预测提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组

选择2015 年1 月1 日—2017 年12 月31 日期间于上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院定期产检并住院分娩的孕妇48 986 例，其中发生PE 者1 459 例。PE 的诊断标准参考《妇产科学（第八版）》［16］：妊娠20 周后出现收缩压（systolic blood pressure，SBP）≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa） 和（或） 舒张压（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mmHg，伴蛋白尿≥0.3 g/24 h 或随机蛋白尿（+）。纳入标准：①单胎妊娠。②初产妇。排除标准：①未行早孕初诊血脂水平检测。②高血压、糖尿病、肝脏及肾脏疾病。③有不良怀孕史。最终，本研究共计纳入研究对象26 230 例，其中发生PE 者（PE 组）680例，未发生PE者（对照组）25 550例。

本研究已通过上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院伦理委员会批准［审批号： 国伦委（2014）5号］。

1.2 孕妇数据采集及亚组分组

研究数据均来自医院EMR 系统。收集2 组孕妇的一般临床资料和妊娠10～14 周的血脂指标。①一般临床资料，包括分娩年龄、结婚年龄、初孕年龄、月经初潮年龄、月经间隔时间、月经持续时间、身高、孕前体质量、孕前体质量指数（body mass index，BMI）、基础SBP、基础DBP、孕次、分娩孕周、受孕方式等。②妊娠10～14周的血脂指标，包括总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TAG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein， LDL）、 载 脂 蛋 白A （apolipoprotein A，ApoA）、ApoB和脂蛋白a（lipoprotein a，LPa）。

依据对照组孕妇各血脂指标的四分位水平，进一步分别将PE组和对照组由低水平至高水平分为4个亚组。

1.3 统计学方法

采用SAS 9.4 软件对研究数据进行统计分析。符合正态分布的定量资料以±s表示，采用t检验进行比较分析；定性资料以频数（百分比）表示，采用χ2检验进行比较分析。采用单因素和多因素Logistic 回归模型分析血脂指标与PE 发病风险的关系。上述均为双侧检验，P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组孕妇的一般临床资料比较

在本研究入选的26 230 例孕妇中，平均结婚年龄为（27.33±2.92）岁，平均月经持续时间为（5.84±1.16）d，平均孕前BMI 为（20.73±2.57）kg/m2，平均分娩年龄为（29.49±3.31）岁，平均分娩孕周为（39.25±1.27）周。与对照组相比，PE 组孕妇的分娩孕周有所提前，孕前体质量、孕前BMI、非首次妊娠的孕妇比例和非自然受孕的孕妇比例均较高（均P=0.000）。具体数据见表1。

2.2 2组孕妇在妊娠早期的血脂水平比较

与对照组相比，PE 组孕妇妊娠早期的TC、TAG、LDL 及ApoB 水平均较高，而HDL 水平较低（均P<0.05，表2）。

2.3 妊娠早期血脂水平对PE发病风险的影响

依据四分位水平进一步对PE 组、对照组进行亚组分组后，采用单因素Logistic 回归模型对血脂指标进行分析，结果（表3）显示，TC（>5.15 mmol/L）、TAG（>1.15 mmol/L 且≤1.45 mmol/L）、TAG （>1.45 mmol/L）、LDL （ >2.80 mmol/L 且 ≤3.26 mmol/L） 、 LDL（>3.26 mmol/L）和ApoB 是PE 发病的危险因素，HDL 和ApoA是PE发病的保护因素（均P<0.05），仅LPa与PE的发病无关联。

表1 PE组与对照组孕妇的一般临床资料比较Tab 1 Comparison of general clinical data between the PE group and the control group

表2 PE组与对照组孕妇在妊娠早期的血脂水平比较Tab 2 Comparison of blood lipid levels in early pregnancy between the PE group and the control group

在综合考虑了一般临床资料组间差异以及变量共线性后，本研究调整了孕前BMI、分娩年龄、孕次、月经持续时间、基础SBP、基础DBP、受孕方式7个潜在的混杂因素，采用单因素和多因素Logistic 回归模型分析血脂指标与PE 发病风险之间的关系，结果（表3）显示TAG（>1.45 mmol/L）、LDL（>3.26 mmol/L）、ApoB（>0.86 g/L）是PE发病的独立危险因素（均P<0.05），即随着该3种指标水平的增加，PE 的发病风险逐渐升高（均趋势P<0.05）；HDL（>1.99 mmol/L）是PE 发病的独立保护因素（P=0.002），即随着HDL 水平的增加，PE 的发病风险逐渐降低（趋势P=0.002）。

表3 血脂水平与PE发病风险的单因素和多因素Logistic 回归分析Tab 3 Univariate and multivariate Logistic regression analysis of blood lipid levels and the risk of PE

3 讨论

妊娠是一种对能量和营养有较高需求的生理过程。在正常妊娠时，为满足胎儿的生长发育和母体的能量消耗，母体的各项血脂指标会随着孕周的增加逐渐升高，到妊娠中、晚期时呈生理性高血脂状态，直至产后4～6周才能够恢复正常［17］。近年来，国内外研究发现发生PE的孕妇常会发生血脂代谢异常；其中大部分研究显示，与正常妊娠孕妇相比，发生PE 的孕妇的血脂水平在其妊娠的各个阶段均会有异常变化，通常表现为TC、TAG、LDL 水平的升高及HDL 水平的降低等［11，18-20］，但也有部分研究得出了不完全一致的结论［14，21-22］。此外在以往研究中，血脂指标的采样时间大多在妊娠中、晚期［12-15，23-24］甚至已接近分娩［25］，针对妊娠早期血脂水平的研究则相对较少。本研究结果显示PE 组孕妇在妊娠早期（10～14周）已出现血脂代谢异常，即与对照组相比，PE 组孕妇的TC、TAG、LDL、ApoB 水平均较高，HDL 水平较低，而ApoA 和LPa 水平则无显著变化。该结果与以往多数研究［11，18-20］相一致。

在调整了7个潜在的混杂因素后，本研究发现妊娠早期血脂谱中TAG（>1.45 mmol/L）、LDL（>3.26 mmol/L）、ApoB（>0.86 g/L） 是PE 发病的独立危险因素，HDL（>1.99 mmol/L） 是PE 发病的独立保护因素，而TC、ApoA 和LPa与PE发病无关联。Enquobahrie等［26］开展了一项前瞻性研究（PE组57人、对照组510人），其血脂指标的平均采样时间为孕13 周，当调整了孕妇年龄、初产妇、种族、采样时BMI、采样时孕周、孕期体育运动情况、采样前用餐时间间隔等混杂因素后发现，TC、TAG和LDL 是PE 发病的独立危险因素（均P<0.05），但未发现HDL是PE发病的独立保护因素。究其原因，可能与不同种族人群的异质性有关，也可能与调整的混杂因素不同及样本量大小相关。

以往研究［13-14，18，24］中，常直接采用连续性的血脂指标，分析其每增加或减少一个单位对PE发病风险的影响。考虑到实际的临床应用意义，本研究对血脂水平与PE 发病风险之间的等级效应（四分位等级）进行分析，结果显示随着TAG、LDL、ApoB水平的升高，PE发病的风险逐渐增加，而HDL则相反；其中，最高四分位组（TAG>1.45 mmol/L） 的孕妇PE 的发病风险是最低四分位组（TAG≤0.92 mmol/L）孕妇的1.9 倍。Ware-Jauregui 等［25］对秘鲁孕妇孕晚期血脂指标与PE发病风险之间的等级效应进行分析，结果显示在调整了孕妇年龄、初产妇、分娩孕周、是否使用产前维生素、是否意外怀孕、孕前BMI、教育水平等混杂因素后，PE的发病风险随TAG的四分位水平增加而增加，在最高四分位（TAG>284 mg/dL，即TAG>3.21 mmol/L） 时，孕妇发生PE 的风险是最低四分位（TAG<189 mg/dL，即TAG<2.13 mmol/L）的5倍，但未发现LDL 的各四分位水平对PE 发病风险的影响。因此，通过上述研究我们发现，研究对象血脂指标采样时间的不同或可对研究结果造成一定的影响。

本研究选取来自真实世界的大数据，在调整了潜在的混杂因素后，对妊娠早期血脂水平与PE 发病风险之间的关系进行了等级效应分析。本研究尚存在一定的局限性：①由于研究资料来自真实世界，原始资料可能存在混杂因素遗漏或者未能收集完全等情况，不能排除对结果造成的影响。②为单中心研究，入选对象是产检及分娩均来自同一家医院的孕产妇，尽管选择的医院是本市分娩量较大的专科医院，但仍不能排除一定的选择偏倚，结论的外推性尚显不足。③未对PE 疾病严重程度进行分析和讨论。因此，在后续研究中，需要建立多中心队列、完善潜在混杂因素、收集孕期血脂动态数据，进一步探讨不同妊娠时期孕妇的血脂水平与PE 疾病严重程度之间的关系等。

综上所述，妊娠早期血脂代谢异常会增加PE 发病的风险，在妊娠早期进行血脂指标的检测将有助于尽早识别PE 高危孕妇。因此，临床医师需对妊娠早期出现血脂代谢异常的孕妇积极开展随访，动态监测其孕期血脂变化，并通过指导孕妇孕期饮食进行营养和运动干预等，降低PE的发病风险，改善不良妊娠结局。

参·考·文·献

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