28例以精神障碍为首发症状的自身免疫性脑炎临床特征分析

徐小隆,傅锦华

(1.湖南中医药大学 临床医学院,湖南 长沙,410007;2.湖南省脑科医院 精神科,湖南 长沙,410007)

自身免疫性脑炎(AE)是一类自身免疫机制介导的针对中枢神经系统抗原产生免疫反应所导致的疾病，通常以急性或亚急性起病，临床表现无特异性，主要以精神行为异常、认知功能障碍和癫痫发作为特点，疾病进展迅速，鉴别诊断较困难，是临床误诊率较高的神经及精神科急症之一[1]。以精神障碍为首发的AE临床表现多种多样，早期缺乏特异性症状，容易误诊、漏诊，延误治疗，增加患者痛苦，且AE进展迅速，存在增高患者死亡的风险。本研究回顾性分析以精神障碍为首发症状的AE患者的临床资料，总结首诊于精神科28例AE患者的临床特征报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年3月—2020年3月在湖南省脑科医院精神科住院且确诊为AE的28例患者的临床资料，其中男13例，女15例，中位发病年龄为28岁。所有患者均符合《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[2]诊断标准，28例患者血清或脑脊液AE相关抗体检测阳性，且均由神经内科主任医师会诊确诊为AE。

1.2 方法

对收集的28例患者的临床资料进行回顾性分析，包括临床症状、合并肿瘤情况、头部磁共振成像(MRI)、脑电图、脑脊液常规及生化、血清及脑脊液自身抗体检查，治疗和预后。

2 结 果

2.1 临床表现

28例患者均呈急性或亚急性发病，其中8例患者发病前2周内出现发热、咳嗽、头痛、乏力、肌肉酸痛等感染样前驱症状。本研究所有患者均以精神症状为首发起病形式，随着病情进展出现的主要临床表现有:① 言行紊乱20例，表现为冲动伤人、大喊大叫、自言自语、怪异行为、外跑等，或少语少动、缄默、违拗、僵住不动等亚木僵状态;② 癫痫发作17例，表现为全面强直-阵挛性发作、复杂部分性发作或癫痫持续状态;③ 不同程度意识障碍14例，表现为意识清晰度下降、记忆障碍、定向力障碍，严重者甚至出现意识丧失;④ 睡眠障碍10例，表现为入睡困难、多梦(噩梦为主)、早醒等;⑤ 幻觉妄想6例，幻觉以幻听为主，妄想主要表现为被害妄想、关系妄想、嫉妒妄想;⑥ 情感性精神障碍6例，表现为兴奋、紧张、焦虑、脾气大、易激惹。脑脊液检查显示压力升高9例，压力波动在200～380 mmH2O;白细胞计数升高12例，水平在(10～50)×109/L,主要以淋巴细胞升高为主;11例蛋白含量升高，水平在0.50～1.50 g/L。8例患者脑电图正常,8例脑电图轻度异常,5例脑电图中度异常，7例脑电图重度异常，异常脑电图占比71.43%,主要表现为弥漫性中、高波幅慢波，以单侧或双侧颞、额叶异常为主。见表1。

2.2 头部MRI检查及合并肿瘤情况

23例患者头部MRI平扫未见明显异常。5例患者(17.9%)出现异常，其中病例4出现双侧颞叶、顶叶多发缺血灶，病例6出现右侧额叶异常强化灶，病例13出现左侧颞叶、岛叶软化灶，病例16出现双侧大脑半球线状强化，病例18出现左侧小脑半球片状异常信号。病例6、病例13发现卵巢畸胎瘤;病例10、病例15、病例16发现卵巢囊肿。

2.3 血清及脑脊液自身抗体检测、治疗及预后

患者血清及脑脊液自身抗体检测显示，抗谷氨酸受体(NMDAR型)抗体IgG阳性25例(89.3%),抗接触蛋白关联蛋白2受体(CASPR2)抗体IgG阳性2例(7.1%)，抗γ-氨基丁酸B型受体(GABABR)抗体IgG阳性1例(3.6%)。采集患者3 mL清晨空腹血液及2 mL脑脊液标本，以间接免疫荧光法(CBA)测定血清及脑脊液AE相关抗体，相关操作均由专门检测人员严格按试剂盒说明书执行。

28例患者均给予抗病毒治疗，静脉滴注阿昔洛韦10 mg/(kg·d),每8 h滴注1次，并对症予以控制精神症状(奥氮平、喹硫平、氨磺必利、氟哌啶醇等)、抗癫痫(丙戊酸镁、奥卡西平等)及补液等支持治疗;12例患者因病情危重转至神经内科重症监护室治疗;10例因并发肺部感染而使用抗生素(哌拉西林钠他唑巴坦、头孢他啶)抗感染治疗;5例使用呼吸机辅助呼吸。明确诊断后，20例予糖皮质激素联合人免疫球蛋白治疗,6例予人免疫球蛋白治疗，2例因转院而未予免疫治疗。26例接受免疫治疗的患者中，除1例治疗无效外，其他25例患者治疗效果均良好。出院半年后电话随访,15例患者痊愈，未遗留后遗症;5例患者遗留后遗症;4例复发住院，其中2例患者复发次数≥2次;3例患者失访;1例死亡。见表2。

表2 28例AE患者的自身抗体检测、治疗及预后

3 讨 论

AE泛指一类因自身免疫机制介导的脑炎，目前发病机制尚不明确，临床分类也不相同。有学者[3]根据不同神经元抗原和相应的临床综合征将AE分为抗NMDAR脑炎、边缘性脑炎(包括抗LGI1抗体脑炎、抗GABABR抗体相关脑炎等)和其他AE综合征，但也有学者[4]根据影像学表现将其分为边缘叶型、边缘叶以外型、混合型和无变化型。

本研究28例患者中，抗NMDAR脑炎25例(89.3%),与相关文献[2，5]报道基本一致，说明抗NMDAR脑炎在精神科较其他类型脑炎更为常见。TITULAER M J等[6]研究发现，抗NMDAR脑炎患者以青年女性和儿童为主，平均发病年龄21岁。也有学者[7]发现在>45岁的患者中，男性发病率较女性更高。本研究25例抗NMDAR脑炎患者中,11例为男性，其中5例年龄>45岁。25例抗NMDAR脑炎患者均以精神障碍为首发症状，呈急性或亚急性起病，其中有8例患者出现发热、头痛等前驱症状;精神症状主要表现为言行紊乱、易激惹、躁狂、睡眠障碍、幻觉妄想等。随着病程进展，超半数以上患者出现癫痫发作，同时发现近半数的患者出现了不同程度的意识障碍，这与文献[8-9]报道的抗NMDAR脑炎主要临床症状为精神行为异常、癫痫发作、近事记忆力下降、意识水平下降、昏迷等一致。本研究还发现5例女性患者伴有卵巢囊肿或畸胎瘤，这可能是抗NMDAR脑炎患者中女性比男性病情严重的原因之一。因此，在收治年轻女性患者时，应尽快完善影像学检查，排除是否伴有肿瘤发生，更应警惕病情的快速进展变化。

研究[10]发现，抗NMDAR脑炎患者脑脊液压力正常或升高，白细胞计数轻度升高或正常，细胞学多呈淋巴细胞性炎症，蛋白轻度升高，寡克隆区带可呈阳性。本研究25例抗NMDAR脑炎患者的脑脊液常规及生化检查与文献报道基本相符，但未见寡克隆区带阳性。本研究大部分患者头部MRI检查未见明显异常，这与文献[11]报道的抗NMDAR脑炎患者头颅MRI可无明显异常相符合。该结果提示当临床高度怀疑AE但MRI结果呈阴性时，仍然不能排除AE的可能，原因可能是脑炎患者发病初期仅有功能障碍，并未引起结构改变。本研究还发现，绝大部分患者脑电图结果异常，但未出现与文献报道相符的异常δ刷[12]，这可能与检测时间点或患者病例数相对较少有关。脑电图改变虽无特异性，但阳性率较高，且随着临床动态变化，检查也相对容易完成;脑电图结合患者临床表现对AE早期诊断具有重要的辅助价值，有利于对患者病情的评估以及预后的判断，并可进一步排除功能性精神障碍。

抗CASPR2脑炎主要表现为莫旺综合征及边缘性脑炎症状。莫旺综合征是由抗CSAPR2抗体介导的周围神经过度兴奋伴脑病，表现为肌颤搐、肌强直、神经精神异常、幻觉、睡眠障碍及自主神经紊乱等[11]。本研究病例26、病例27抗CSAPR2抗体阳性，表现符合边缘性脑炎症状，未发现合并肿瘤，与上述报道相符。抗GABABR脑炎多发生于中老年男性患者，主要症状包括近事记忆力下降、癫痫发作、精神行为异常，严重且难治的癫痫发作是该病主要的特点[13]。相关文献[14-15]报道抗GABABR脑炎患者约半数以上合并肿瘤，多为小细胞肺癌，本研究病例28号的抗GABABR脑炎患者以言行异常起病，随着病情进展出现癫痫发作，脑脊液和血清中均发现GABABR抗体阳性;但患者完善影像学检查未检测到相关肿瘤，考虑与病例数较少及发病时间有关，需扩大样本量进一步研究。

在治疗方面，糖皮质激素和免疫球蛋白是目前临床最常用的一线治疗方法，其治疗关键是尽早减轻神经系统损害，尽快恢复神经功能[16]。对于一线免疫治疗后临床症状改善不明显的患者，则需给予二线免疫调节治疗方案，如应用环磷酰胺、利托昔单抗等免疫抑制剂[17]。本研究26例患者采取一线免疫治疗后，绝大部分患者预后良好，但部分患者起病急骤、病情变化迅速、症状严重，给予重症监护、呼吸机辅助呼吸、控制肺部感染等对症支持治疗后，症状快速缓解，预后较好。

基于上述研究结果，作者认为:① 应提醒临床医生，尤其是精神科医生，在接诊急性或亚急性起病的精神障碍患者时，若发现患者有发热、头痛、乏力等感染样前驱症状，随着病情进展，出现局灶性神经功能缺损和新发作的癫痫发作，甚至出现严重的意识障碍，应高度警惕AE的可能。② 怀疑AE时，应尽快完善头部MRI、脑电图、脑脊液检查，同时应进一步筛查患者是否伴有肿瘤，尤其警惕年轻女性患者伴有肿瘤的可能性。③ 确诊AE后，应尽快启动免疫调节治疗方案，以改善患者预后，提高生存率。④尽管部分检查结果阴性，仍不能放松警惕，需结合患者具体临床表现来综合判断病情。

综上所述，早期的诊断和治疗是AE管理的关键，必须强调临床诊断在实验室确认前的重要性，尽早采取免疫治疗可以大大降低死亡率，改善患者预后。