社区2型糖尿病患者胱抑素C水平与颈动脉粥样硬化的相关性

范纯艺， 孙小婷， 钱春花， 曲 伸， 徐卫刚， 卜 乐

(1. 同济大学附属第十人民医院内分泌与代谢病科，上海 200072； 2. 同济大学医学院附属彭浦新村街道社区卫生服务中心，上海 200435； 3. 同济大学医学院，上海 200092)

糖尿病是社区常见的慢性代谢性疾病，其中尤以2型患者居多。若血糖控制不佳，随着病程的延长，将导致包括心、脑等器官的病变，进而引起心肌梗死、脑卒中等事件的发生[1]。而颈动脉搏动处于表浅位置，便于触及，通过颈部血管超声检测获取的颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thic-kness， CIMT)可早期反映动脉粥样硬化的程度，预测心脑血管事件的发生[2]，阻力指数(resistant index, RI)则对评价动脉粥样硬化中具有重要参考意义[3]。研究表明，血清胱抑素(Cys C)全程参与动脉粥样硬化的发生发展[4-5]，且随着 Cys C水平上升，动脉粥样硬化、炎症或脑卒中的发生率增加[6-8]。Cys C临床正常值为0.53～1.05 mg/L。有研究表明，监测Cys C值有助于监测脑白质病变[9]。另有研究表明，Cys C为0.73 mg/L时，能对斑块厚度≥2 mm的患者进行颈动脉粥样硬化预测[10]，而对于T2DM患者，Cys C值是否能预测颈动脉粥样硬化的发生，尚无定论。本研究分析社区T2DM患者Cys C水平与CIMT、RI的关系，并对如何预测该人群的颈动脉粥样硬化发生进行评价。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性研究收集2018年1月到2019年12月就诊于彭浦新村街道社区卫生服务中心门诊的281名50岁以上社区非新诊断且血糖控制稳定的T2DM患者(采用《中国T2DM防治指南(2017版)》所推荐的诊断标准)[11]，颈动脉超声以CIMT<0.9 mm，CIMT≥0.9 mm分组[12]。排除标准： 1型糖尿病及其他类型的糖尿病、肝、肾功能不全(谷丙转氨酶>80 U/L、谷草转氨酶>70 U/L、肌酐>132 umol/L、eGFR<60 mL/min)、急慢性炎症、明显的心律失常、甲状腺功能亢进或减退、血液系统疾病、免疫系统疾病等急慢性病史。

1.2 资料收集

(1) 记录患者的基本情况： 性别、年龄、糖尿病病程、身高、体重、收缩压、舒张压，计算BMI。eGFR采用简化MDRD公式： GFR[mL/(min·1.73 m2)]=186×(SCr)-1.154×(年龄)-0.203×(0.742女性)。

(2) Cys C及其他生化指标的测定： 检测仪器为日本Olympus公司全自动生化分析仪，试剂盒为上海高踪医疗器械科技有限公司提供的Cys C商品试剂盒。清晨空腹采肘静脉血5 mL，应用免疫比浊法检测Cys C水平，同时测定总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、肌酐、血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、同型半胱氨酸。

(3) 颈动脉粥样硬化指标： 由专人操作，使用彩色多普勒超声诊断仪纵向检查颈总动脉，测量内膜中层最厚处，了解CIMT(双侧颈总动脉膨大处下方15 mm处，颈动脉内外膜之间回声线的距离，如有斑块则避开，测量其下方的CIMT，取左右两侧的平均值[13])及RI。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 一般人口学特征

本次研究资料281例，其中男84例，女197例，平均年龄(73.6±8.3)岁，平均病程(11.2±6.9)年。其中合并有颈动脉粥样硬化者232例，占比82.56%。

2.2 不同内膜厚度的T2DM患者的一般资料比较

CIMT≥0.9 mm组的年龄、尿酸、同型半胱氨酸、Cys C、RI显著高于CIMT<0.9 mm组,高密度脂蛋白值显著低于CIMT<0.9 mm组(P<0.05)；两组间的病程、BMI、血压、空腹血糖、HbA1c、总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、肌酐无明显差异(P>0.05)，见表1。

表1 根据内膜厚度分组一般资料及临床指标Tab.1 General information and clinical indicators between two groups

2.3 Cys C水平与各变量之间的相关性分析

Pearson相关分析显示，T2DM患者Cys C水平与年龄、BMI、同型半胱氨酸、尿酸、三酰甘油、颈动脉内膜厚度(r=0.249、0.341、0.416、0.416、0.133、0.219，P<0.001)、RI(r=0.153，P<0.010)、肌酐(r=0.585，P<0.001)呈正相关，与高密度脂蛋白呈负相关(r=-0.245，P<0.001)，见表2。

表2 Cys C与其他变量之间的Pearson相关性分析Tab.2 Pearson correlation analysis between Cys C and other variables

2.4 单因素和多因素Logistic回归分析

以有无颈动脉粥样硬化(无： 0；有： 1)为因变量，先把BMI、病程、年龄、性别、舒张压、收缩压、胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、RI、HbA1c、尿酸、肌酐、Cys C等转换成分类变量，进行单因素Logistic回归分析，得出年龄、性别、HbA1c、RI、Cys C共5个危险因素，再纳入所有阳性变量行多因素Logistic回归分析，结果发现Cys C(OR=2.013，95%CI： 1.097～3.693)、糖尿病患者年龄≥65岁(OR=3.014，95%CI： 1.586～5.726)，HbA1c≥6.5%(OR=1.719，95%CI： 1.003～2.946)，RI>0.75(OR=3.109，95%CI： 1.621～5.961)，性别男(OR=1.524，95%CI： 0.822～2.828)，血清Cys C、年龄、HbA1c、RI、性别为颈动脉粥样硬化的主要危险因素，见表3。

表3 颈动脉粥样硬化危险因素的单因素和多因素Logistic回归分析Tab.3 Univariate and multivariable Logistic regression analysis on risk factors of carotid atherosclerosis

2.5 血清Cys C水平联合多因素预测颈动脉粥样硬化

以是否颈动脉粥样硬化(0或1)为状态变量，Cys C、 RI、HbA1c、年龄、性别作为预测概率PRE，PRE为检验变量，灵敏度为纵坐标，(1-特异度)为横坐标，进行ROC曲线分析，结果显示： Cys C联合多因素(RI、血红蛋白、年龄、性别)预测颈动脉硬化有意义(AUC=0.752，95%CI： 0.684～0.820)，见图1。

图1 社区T2DM患者血清Cys C水平联合多因素预测颈动脉粥样硬化的ROC曲线Fig.1 Receiver operating characteristic curve of serum Cys C combined with multiple factors in predicting carotid atherosclerosis in community patients with type 2 diabetes mellitus

水平联合多因素指标预测颈动脉粥样硬化根据ROC曲线坐标，计算PRE值，当Youden指数最大时的预测概率为0.835。此时灵敏度62.9%，特异度77.6%。结合多因素分析，得到颈动脉粥样硬化的危险因素模型： -1.233+0.835×(1.134×RI+1.103×年龄+0.422×性别+0.542×HbA1c+0.7×Cys C)。

3 讨 论

长期高血糖可引起全身大血管的损伤，因此较非糖尿病人群，糖尿病人群动脉粥样硬化发生率更高，发病更趋于低龄化，累及血管范围更广，程度更严重[14]。有研究报道T2DM患者脑卒中发生率比非糖尿病人群的脑卒中发生率高3.5～4.5倍[15-16]。因此，对T2DM患者进行动脉粥样硬化的早期筛查和干预，有利于减少患者的心、脑血管事件的发生。

Cys C是有核细胞中产生的一种胞外半胱氨酸蛋白酶抑制剂C[12]。其水平的升高既可提示肾功能损害，也反映脂代谢紊乱与动脉硬化[17]。研究表明，炎症参与了动脉粥样硬化的发生和发展。在炎症发生时，中性粒细胞起到吞噬、趋化作用，而Cys C作为其生长因子，起到协同抗炎作用，同时在动脉损伤部位通过刺激血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell， VSMC) 分泌蛋白酶类，诱导产生半胱氨酸蛋白酶来损伤血管壁的内膜，从而发生动脉粥样硬化[18]。近年来，有研究显示在缺血性脑卒中患者中发生动脉粥样硬化的Cys C水平更高[19]。与上述研究相似，本研究发现，在T2DM患者中，颈动脉粥样硬化组血清Cys C水平显著高于颈动脉内膜正常组(P<0.05)，说明在肾功能正常，血肌酐、血脂无差异时颈动脉粥样硬化组的Cys C水平显著升高。

在社区，由于颈动脉超声及CT设备的缺乏，因此通过血清学检验结果初步筛查患者颈动脉粥样硬化，操作简便易行且经济。因单独Cys C=0.845 mg/L界值(cut-offpoint)的敏感性不高，故结合多因素联合分析，得到Cys C联合多因素的预测模型，代入相应的值，获取颈动脉粥样硬化发生的机率，可作为临床提示预警信号进行提前干预，减少卒中事件的发生。

本研究存在以下局限性。首先，本研究时间段内能够采集的样本量有限，限制了样本对于总体的代表性，未来可进一步扩大样本来提高准确度。其次，本研究所有超声检查均为同一超声医生执行，避免了不同检查者之间由于经验差异造成的偏倚。此外，肾功能损害、糖代谢紊乱等其他疾病也可造成Cys C水平的变化，因此本研究中选取的研究对象均为肾功能正常的T2DM患者(eGFR≥60 mL/min)，同时在单因素分析中控制了HbA1c水平，排除了因其他因素造成的Cys C水平变化对研究结果的影响。

综上所述，对T2DM患者，伴有颈动脉粥样硬化群体中Cys C水平较不伴有者显著升高。危险因素模型有助于提前判断糖尿病患者有无颈动脉粥样硬化的发生。未来期望可通过更大样本的临床研究深层次验证危险因素模型在临床应用的价值。