活血化瘀兼清热解毒方治疗脑缺血临床用药特点分析*

苗晋鑫，刘雅琳，白明，田硕，康乐，许二平

河南中医药大学，河南 郑州 450046

脑缺血是指脑部血液满足不了新陈代谢需求的疾病，常为氧气供应不足而导致脑梗死或缺血性中风[1-2]。脑缺血患者可表现为头晕、复视、身体虚弱、失去协调能力等，而长期或严重脑缺血则导致意识丧失、脑损伤或死亡。中医认为缺血性中风，主要与风火、血瘀和热毒等多种因素有关，其中影响发病的最重要的因素是血瘀和热毒[3]。中医药常采用活血通络、清热解毒、活血化瘀、大补元气、平肝熄风等药物治疗脑缺血[4]。研究发现中医药利用活血化瘀或清热解毒方药治疗脑缺血有较好的效果[5]。因此，运用活血化瘀兼清热解毒中药防治脑缺血具有较广阔的研究前景。研制疗效好、起效快、用药方便和价格低廉的新方剂是治疗脑缺血性疾病的关键。临床上有活血化瘀兼清热解毒的中药用于保护脑缺血造成的损伤，但缺少系统性规律总结和评价。因此，需要利用现代分析技术和统计学方法对临床应用中药方剂治疗脑缺血进行药物应用的特点分析和规律探索，挖掘潜在有效方药，并为脑缺血治疗提供理论参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源以中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台(WANGFANG DATA)、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed和Embase数据库为检索来源。以全文含有中文“脑缺血”“脑供血不足”“缺血性脑卒中”“活血化瘀”“清热解毒”“中药”“中医药”“草药”“中医”，英文“cerebral ischemia”“improve blood circulation and disperse stasis”“clear away heat and toxic material”“Chinese medicine”“traditional Chinese medicine”“alternative medicine”。检索日期从建库起至2021年1月。

1.2 文献筛选标准纳入标准：活血化瘀兼清热解毒方干预脑缺血的临床研究，包括随机对照试验、半随机对照试验、队列研究、病例对照研究和病例系列研究；治疗措施包括中药复方。

排除标准：动物实验、文献综述、经验总结、个案报道、理论探讨类型的文献；治疗措施为中药提取物的文献；药味或药量记录不完整的文献。

1.3 建立数据库提取文献中包括药名在内的中药复方内容，双人双机独立录入Excel 2013软件并复核。以2020版《中华人民共和国药典》为标准规范药物名称，去除炮制词、产地词，如将“山萸肉”“枣皮”统一为“山茱萸”；“法半夏”“清半夏”“姜半夏”统一为“半夏”；“潞党参”统一为“党参”等。(注：因“生地黄”与“熟地黄”药性差别大，且在同一复方中存在两者同用的情况，故保留炮制词)。

1.4 统计学方法参考2020版《中华人民共和国药典》，补充中药的性味、归经及功效，利用SPSS Statistics 22.0软件进行频数统计，同时采用高频药物进行系统聚类分析[6]。使用SPSS Clementine 12.0进行关联规则及因子分析[6]。

2 结果

2.1 活血化瘀兼清热解毒方剂的中药使用分析筛选治疗脑缺血的活血化瘀兼清热解毒方剂，归纳整理共收集57个方剂，其中包含107味药物，累计出现频数539次。其中频数≥2次的中药有53种，累积出现频数485次。整个方剂累积使用出现的频数，最高的前3位分别是：红花(41次，71.93%)、川芎(40次，70.18%)和赤芍(35次，61.40%)，见表1。

2.2 活血化瘀兼清热解毒方剂的中药类别使用频次分析根据十三五规划教材《中药学》[7]分类标准，对频数≥2次的中药进行分类统计，累积出现485次。根据其功效共涉及19类中药，使用频数较多的前3类依次是活血化瘀药(188次，38.76%)、补虚药(81次，16.70%)和清热药(51次，10.52%)。

表1 活血化瘀兼清热解毒方剂中药频次分布(前16味药) (次)

2.3 活血化瘀兼清热解毒方剂中药性味、归经特征参照2020版《中华人民共和国药典》分类标准，对出现频数≥2次的中药进行性味、归经统计分析(同种中药的不同性味归经应分别进行统计)。结果显示，活血化瘀兼清热解毒方剂中107味中药，累积出现四气频数485次，五味频数672次，归经频数1 079次。其中四气常见为温(178次，36.70%)、平(120次，24.74%)；五味集中在苦(203次，30.21%)、甘(195次，29.02%)；归经常见为肝经(376次，34.85%)、脾经(143次，13.25%)、肺经(120次，11.12%)。

2.4 活血化瘀兼清热解毒方剂药理作用特点分析对上述57个活血化瘀兼清热解毒方剂报道有药理作用特点的文献进行统计，频数较高的前3类药理作用依次是改善神经功能(12次，21.05%)、抑制血小板聚集率(11次，19.30%)和抗炎(8次，14.04%)。

2.5 活血化瘀兼清热解毒方剂高频中药关联规则分析SPSS Clementine 12.0软件对高频(频数≥8次)中药进行关联规则分析[8]。使用Apriori建模，挖掘不同中药之间的配伍关系(设定支持度15%、置信度100%、最大前项数为2、提升≥1等条件)，挖掘常用中药方剂的潜在中药组合[9]。获得核心中药组合16种，高频中药(使用频次≥8次)关联网络化展示。见表2，图1。

2.6 活血化瘀兼清热解毒方剂高频中药因子分析SPSS Statistics 22.0软件对高频(频数≥8次)中药进行因子分析。统计分析前完成KMO、Bartlett球形度检验。KMO值为0.623>0.5，Bartlett球形度检验的χ2值为430.569，自由度为171，显著性检验0.000(P<0.001)表示良好的线性关系，可进行高频中药的因子分析。通过旋转成分矩阵分析，提取得到5个成分(5个公因子)。

公因子F1的中药组合(赤芍、川芎、黄芪、桃仁、当归、红花)的因子贡献率为25.42%，公因子F2的中药组合(黄连、大黄、黄芪)的因子贡献率为15.19%，公因子F3的中药组合(水牛角、牛黄)的因子贡献率为11.24%，公因子F4的中药组合(水蛭)的因子贡献率为7.91%，公因子F5的中药组合(石菖蒲、甘草)的因子贡献率为7.59%。见表3。

表2 活血化瘀兼清热解毒方剂高频中药关联规则统计分析

注：线条的粗细程度表示不同中药之间关联度的强弱

表3 活血化瘀兼清热解毒方剂高频中药因子分析(频次≥8次)

2.7 活血化瘀兼清热解毒方剂高频中药聚类分析通过SPSS Statistics 22.0软件对高频(频次≥8次)中药进行聚类分析。瓦尔德法分析治疗脑缺血活血化瘀兼清热解毒方剂的中药，将上述中药聚为5类(图2)。结果显示，聚一类：蜈蚣、全蝎和石菖蒲。聚二类：生地黄、水蛭和三七。聚三类：牛膝和甘草。聚四类：地龙、黄芪和丹参。聚五类：桃仁、当归、川芎、赤芍和红花。

图2 活血化瘀兼清热解毒方剂高频中药聚类分析树状图(频数≥8次)

3 讨论

活血化瘀和清热解毒是当前预防和治疗脑缺血疾病的新思路[4]。本研究通过对治疗脑缺血的活血化瘀兼清热解毒方剂进行中药的分类归纳和统计分析。统计结果显示，出现用药频率前3位的中药红花(41次，71.93%)、川芎(40次，70.18%)和赤芍(35次，61.40%)，均属于活血化瘀药。活血化瘀法是中医药治疗血瘀症的重要方法，红花和川芎等均能消除瘀滞、畅通血脉、减轻颅内压、改善脑水肿和微循环等恢复脑功能[10]。使用最多的前3类中药：活血化瘀药(188次，37.76%)、补虚药(81次，16.70%)和清热药(51次，10.52%)。提示在采用活血化瘀兼清热解毒方剂治疗脑缺血时，以活血化瘀药为主，清热药为辅。药味苦和甘最为多见，药性(四气)主要集中在温和平。苦具有泻、燥和坚的特性，有清泻火热、破散、攻毒热壅、泻火存阴等特点；甘具有能补、能和、能缓的特性，有补虚、和中的作用。温性中药能散寒、温里和祛风，平性中药平和、作用较缓；归经主要集中在肝经、心经和肺经。综合分析，治疗脑缺血根据病情选择甘温苦、归肝心经中药(红花)、味苦、归肝经中药(赤芍)和甘温、归肝经中药(川芎)。通过关联规则分析发现，核心中药组16种，支持度相对较高的中药组合为牛膝-当归-赤芍(活血化瘀药-补虚药-清热药)、牛膝-川芎-赤芍(活血化瘀药-活血化瘀药-清热药)、牛膝-桃仁-赤芍(活血化瘀药-活血化瘀药-清热药)、丹参-当归-赤芍(活血化瘀药-补虚药-清热药)，可以看出治疗脑缺血疾病多选用活血化瘀药、清热药和补虚药等相互配伍使用。同样在因子分析结果中清热药、活血化瘀药、补气药常用。可适当选择活血化瘀药川芎、桃仁、红花等，清热解毒药牛黄，补虚药黄芪、当归等、清热药大黄、赤芍等组方配伍治疗脑缺血疾病。聚类分析结果，客观地反映中药配伍的用药规律，为临床辨证分型提供参考。本研究聚类结果显示，药物分为五类。聚一类为熄风止痉、开窍醒神，药物为全蝎、蜈蚣、石菖蒲。全蝎和蜈蚣均具有熄风止痉、攻毒散结、通络止痛等功效[11]。聚二类为活血止血、清热凉血、破血逐瘀，药物为三七、生地黄。三七具有化瘀止血、活血定痛、行血不伤新等功效，临床常用于治疗缺血性脑卒中[12]；生地黄具有清热凉血、养阴生津等功效[13]。聚三类为补气活血，药物为甘草、牛膝。甘草具有补脾益气、抗炎解毒、提高机体免疫力和抗肝纤维化[14]等作用；牛膝[15]具有活血通经、引血下行等功效。聚四类为生津补气、熄风止痉、活血化瘀，药物为黄芪、地龙、丹参。地龙清热熄风、通络，可延长血小板血栓和纤维蛋白血栓形成时间，保护心血管系统[16]；黄芪具有补气升阳，改善微循环，抑制血小板聚集的药理作用[17]；丹参具有活血祛瘀和凉血消痈的功效，药理作用可以抗凝血和抗血栓，增加血流量和改善微循环[18]。聚五类为活血化瘀、清热凉血，药物为当归、红花、川芎、桃仁、赤芍。桃仁、川芎和红花均具有活血化瘀的功效[19-21]，当归补血活血，4味药均有抗凝血、抗血栓的药理作用[22]；赤芍，清热凉血、散瘀止痛[23]。由此可见，临床应用活血化瘀兼清热解毒方剂治疗脑缺血时，常采用活血化瘀药与清热药并用，同时辅以补气药，增加抗脑缺血的疗效。采用活血化瘀和清热解毒方剂治疗脑缺血的同时，辅以益气补血、熄风止痉和平抑肝阳药，这些治疗用药符合中医药治病求本和标本兼治的指导原则。统计分析临床试验数据与胡跃强等[24]清热化瘀方和祝美珍等[25]清热化瘀II号方研究结果基本一致。

本研究以国内外常用多种数据库为文献来源，统计了临床治疗脑缺血的常用活血化瘀兼清热解毒方剂。通过中药类别、性味、归经和功效的频率分析和高频中药的关联规则、因子分析及聚类分析，对治疗脑缺血的活血化瘀兼清热解毒方剂的临床用药特点和可能潜在的中药药对组合的数据分析，探讨治疗脑缺血的活血化瘀兼清热解毒方剂用药规律，分析总结适应临床的潜在中药组合，明确活血化瘀兼清热解毒方剂防治脑缺血疾病的疗效。本研究的部分结果为临床防治脑缺血中药配方发展提供理论参考依据。现代信息技术系统、高效、方便和快捷地整合中医药临床资料，挖掘中药治疗疾病的潜在中药配伍组方，为中医药的研究和发展提供思路。