血浆ProGRP及HSP90α在小细胞肺癌诊断及疗效判断中的意义

徐从娥，彭宝相

(临沂市肿瘤医院，山东 临沂 276000)

小细胞肺癌(SCLC)约占肺癌的20%左右，此类型癌细胞具有神经内分泌特性，增殖快，侵袭性强，容易出现淋巴结转移，而且此类型肿瘤病灶小而散在分布，胸部影像学检查难以发现。为此，很多SCLC患者就诊时已经处于疾病中晚期，5年生存率较低。目前，寻找更加灵敏、特异的SCLC标志物是研究的热点。

研究表明，胃泌素释放肽(GRP)可以由SCLC患者的肿瘤细胞合成并释放，是其重要肿瘤标志物[1]，可以与细胞膜上的GRP受体结合，参与肿瘤的生长、转移。但由于GRP的血浆半衰期只有2 min，直接检测比较困难。ProGRP是GRP基因编码的产物，是GRP的前体结构，可在血浆中稳定表达。研究表明，ProGRP与胃泌素等比例释放，测量前者能反应后者水平[2]。HSP90α是热休克蛋白大家族中的一员，有资料显示其在肺良性肿瘤和肺癌组织中均表达增高，但肺癌中的表达明显高于肺良性肿瘤，它可能通过促进肿瘤组织血管生成、肿瘤细胞生长、侵袭、转移等过程参与肺癌的进程。本研究通过联合测定SCLC患者血浆ProGRP及HSP90α水平，分析其在SCLC诊断、治疗及预后中的价值。

1 资料及方法

1.1一般资料 收集2017年3月—2019年7月在山东省肿瘤医院初治的125位肺癌患者，其中SCLC 75例，男55例，女20例，年龄30～83岁，平均(62.36±10.61)岁；非小细胞肺癌(NSCLC)50例，男27例，女23例，年龄41～76岁，平均(61.52±8.23)岁。入选的所有患者在首诊过程中均经纤维支气管镜、胸腔镜、B超或者CT引导下经皮肺穿刺、超声支气管镜、浅表淋巴结穿刺或活检、胸腔积液送检等组织病理学或细胞学确诊。

1.2方法 SCLC患者：给予依托泊苷注射液0.1 g，加入0.9%氯化钠溶液稀释，浓度不超过0.25 mg/ml，静脉滴注时间不少于30 min，第1～5天给药；顺铂冻干粉每平方米体表面积80 mg，均分到第1～4天给药，采用250～500 ml、0.9%氯化钠溶液稀释，静脉滴注时避光，约2～3 h内静脉滴入，3周为1个化疗周期，共治疗4周期。所有患者于入院次日、2周期化疗后采集空腹12 h后的肘静脉血5 ml，37℃静置2 h，3000 r/min离心10 min，留取血浆。其中1 ml血浆标本分装并编码后置入-80℃冰箱保存用于ProGRP(电化学发光法)、HSP90α(酶联免疫吸附法)测定。

1.3指标评定 疗效评价：根据2009年美国国立癌症研究所实体瘤客观疗效评定标准修订版RECIST1.1进行，分为完全缓解、部分缓解、稳定和进展。肺癌分期标准：根据美国退伍军人管理局系统医院制定的VALG标准对SCLC进行分期，局限期：肿瘤组织于同侧胸腔、纵膈和锁骨上者；广泛期：肿瘤组织超出局限期范围的。

2 结果

2.1不同肺癌组化疗前ProGRP及HSP90α水平 SCLC组ProGRP及HSP90α水平均高于NSCLC组。见表1。

表1 两组ProGRP及HSP90α水平的比较

2.2SCLC组影响ProGRP及HSP90α的因素 SCLC患者局限期ProGRP明显低于广泛期，其他均无统计学意义。见表2。

表2 SCLC组影响血浆ProGRP及HSP90α的因素

2.3ProGRP及HSP90α诊断SCLC的价值 ProGRP：ROC曲线下的面积(AUC)为0.921(95%CI：0.869～0.973)，HSP90α：AUC值是0.713(95%CI：0.624～0.801)，联合检测：AUC为0.927(95%CI：0.880～0.975)。其他详见表3。

2.4SCLC组化疗前后血浆ProGRP与HSP90α的变化 与化疗前比较，缓解组化疗2周期后ProGRP大幅降低，且低于进展组化疗后；其他比较均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表3 血浆ProGRP和HSP90α诊断SCLC价值比较

3 讨论

血浆ProGRP浓度在大多数SCLC患者中升高，仅7%～13%的NSCLC患者在疾病的晚期适度升高，但也不大于80 ng/L。国外有研究表明，ProGRP对SCLC具有很高的诊断敏感性，局限期67%～73%，广泛期79%～80%；而鳞状癌和腺癌患者中ProGRP的诊断敏感性最低，为3%～14%。国内有研究认为，ProGRP的诊断SCLC的敏感性为54%～78%，特异性为72%～99%[3-5]。有研究显示，那些对化疗反应好的患者ProGRP水平在化疗间期表现出明显降低[6-7]。目前关于HSP90α和肺癌的研究较多，但主要围绕着HSP90α抑制剂在肺癌治疗中的作用。在临床前体外和体内模型，一些HSP90α抑制剂的潜在抗癌活性用于治疗肺癌已被证明。本研究显示，SCLC患者血浆ProGRP及HSP90α水平均高于NSCLC组，血浆ProGRP尤为显著；ProGRP、HSP90α水平不受年龄、性别、吸烟与否、是否有肺病史的影响，但血浆ProGRP水平却与SCLC的分期密切相关；ROC曲线分析显示，ProGRP对SCLC诊断的特异度及灵敏度均高于HSP90α，两指标联合检测时的AUC略大于血浆ProGRP，提高了对SCLC诊断的特异性和敏感性；化疗2周期后，缓解组ProGRP浓度较化疗前明显下降，而HSP90α的下降尚无统计学意义，进展组化疗前后ProGRP及HSP90α的改变也无统计学意义。

综上所述，ProGRP及HSP90α与SCLC的发生、发展相关，两指标联合检测对SCLC的早期诊断、疗效评价存在较高价值。

表4 SCLC组化疗前后血浆ProGRP与HSP90α的变化