补肺平喘方联合布地奈德福莫特罗粉吸入剂治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期（肺肾阳虚证）的疗效观察

张 慧 陈国忠

（湖北省武汉市武汉大学人民医院，湖北 武汉 430060）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以气流持续性受限为主要特征的可预防与治疗的疾病，受限气流呈进行性发展。COPD急性加重期（AECOPD）是COPD发展的急性发病过程，患者在短期内出现气促、气喘、咳嗽、咯痰等呼吸系统症状急剧恶化，多与呼吸道感染有关，是导致COPD患者死亡的重要原因［1-2］。目前西医治疗COPD以吸氧、糖皮质激素、支气管扩张剂为主，急性加重期再结合抗生素、呼吸兴奋剂及机械通气进行治疗，但长期大剂量应用抗生素易造成耐药，不利于COPD的长远治疗［3-4］。近年来，中医药治疗COPD的研究越来越多，其以辨证论治和整体观念为指导，在延长COPD稳定期、减少急性发作频率、改善肺功能等方面显示出独特的优势，有助于提高COPD患者的生活质量［5］。但目前关于中医药治疗AECOPD的作用机制研究较少，本研究中笔者观察了自拟补肺平喘方联合布地奈德福莫特罗粉吸入剂治疗AECOPD（肺肾阳虚证）的临床疗效，并尝试从血清淀粉样蛋白（SAA）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）及降钙素原（PCT）等炎性指标水平的变化方面探讨补肺平喘方治疗AECOPD的作用机制。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 诊断标准：西医诊断参照《2019年GOLD慢性阻塞性肺疾病诊断、治疗及预防全球策略解读》对COPD的规定［6］，根据患者临床症状、危险因素及实验室检查等确诊；中医诊断标准参照《中医内科常见病诊疗指南·西医疾病部分》［7］，辨证为肺肾阳虚证。纳入标准：符合上述诊断标准；年龄40～75岁；病程处于急性加重期；意识清楚，均自愿签署知情同意书。排除合并高热及严重的心血管、脑血管、肝肾系统疾病者；合并消化道出血、肺癌、活动性肺结核、肺间质纤维化及支气管扩张者；急需机械通气治疗者；妊娠及哺乳期妇女；过敏体质或对本研究用药成分过敏者；合并严重的精神疾病者。本研究经本院伦理委员会审核通过。

1.2 临床资料 选择2019年2月至2020年2月本院收治的76例AECOPD患者。将入组患者按随机数学表法分为两组。观察组38例，男性23例，女性15例；年龄42～73岁，平均（63.20±5.80）岁；COPD病程3～11年，平均（6.30±1.30）年；AECOPD病程5～45 h，平均（31.50±3.50）h。对照组38例，男性25例，女性13例；年龄41～75岁，平均（63.50±5.90）岁；COPD病程2～11年，平均（6.40±1.20）年；AECOPD病程6～47 h，平均（32.10±3.60）h。两组患者性别、年龄、病程等比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.3 治疗方法 两组均给予以下治疗方案：1）持续低流量吸氧；2）注射用头孢地嗪钠（苏州中化药品工业有限公司，国药准字H20113269，规格1.0 g），2.0 g加入0.9%氯化钠注射液100 mL静滴，每日1次；3）多索茶碱注射液（重庆药友制药有限责任公司，国药准字H20183215，规格10 mL∶0.2 g），0.2 g加入0.9%氯化钠注射液100 mL静滴，每日1次；4）盐酸氨溴索注射液（上海勃林格殷格翰药业有限公司，国药准字J20140032，规格2 mL∶15 mg），60 mg加入0.9%氯化钠注射液100 mL静滴，每日1次；5）盐酸左氧氟沙星注射液（扬子江药业集团有限公司，国药准字H19990324，规格2 mL∶0.1 g）0.4 g加入0.9%氯化钠注射液250 mL静滴，每日1次。对照组联合应用布地奈德福莫特罗粉吸入剂［AstraZeneca AB，国药准字 H20140458，规格（160 μg+4.5 μg）×60吸］治疗，每日2吸，早晚各吸1次。观察组在对照组治疗基础上给予自拟补肺平喘方口：制附子30 g，紫苏子、桂枝各20 g，炙麻黄、炙款冬花、炙远志、炙紫菀、五味子各15 g，桔梗、茯苓各12 g，陈皮、石菖蒲、杏仁、公丁香各10 g，细辛、甘草各6 g。每日1剂，每剂150 mL，早中晚饭后1 h各服用1次。两组均治疗2周后评估疗效。

1.4 观察指标 1）临床症状积分：参照《中药新药临床研究指导原则》［8］中制定的相关症状分级量化标准对患者治疗前后咳嗽、咯痰、喘息、气短等主要症状、体征进行量化积分，症状按无、轻、中、重分别记 0、2、4、6分。2）血气分析指标：使用动脉血气分析仪测定患者治疗前后血氧分压（PaO2）、血二氧化碳分压（PaCO2）、血氧饱和度（SaO2）。3）血生化指标检测：采集患者治疗前后空腹外周静脉血，以3 000 r/min离心5 min后分离血清，样本保存于-80℃冰箱，采用酶联免疫法检测淀粉样蛋白（SAA）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）及降钙素原（PCT）水平，试剂盒均由武汉塞维尔生物有限公司提供，严格按照操作说明书进行。4）血常规检测：患者治疗前后行血常规检测，比较统计血常规指标中的中性粒细胞（NEUT）、白细胞计数（WBC）等异常指标的变化。5）安全性比较：对比两组患者治疗过程中不良反应发生情况。

1.5 统计学处理 应用SPSS22.0统计软件。计数资料行χ2检验；定量资料以（）表示，数据符合正态分布且方差齐时采用t检验，方差不齐时采用校正t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后症状积分比较 见表1。治疗3、7 d及及2周后，两组咳嗽、咯痰、喘息、气短积分均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组治疗后相同时间点的症状积分明显低于对照组（P＜0.05）。

2.2 两组治疗前后血气分析指标比较 见表2。治疗3、7 d及2周后，两组PaO2、SaO2指标均较治疗前明显升高（P＜0.05），且观察组相同时间点的PaO2、SaO2水平明显高于对照组（P＜0.05）；两组PaCO2均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组相同时间点的PaCO2水平明显低于对照组（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后症状积分比较（分，±s）

表2 两组治疗前后症状积分比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。下同。

组别观察组（n=38）对照组（n=38）时间治疗前治疗3 d治疗7 d治疗2周治疗前治疗3 d治疗7 d治疗2周咳嗽5.03±0.63 3.39±0.62*△2.25±0.51*△1.17±0.24*△5.08±0.67 4.32±0.65*3.78±0.61*3.09±0.45*咯痰4.64±0.56 3.35±0.51*△2.21±0.43*△0.96±0.11*△4.56±0.62 3.81±0.60*3.02±0.52*1.79±0.25*喘息4.46±0.56 3.30±0.54*△2.03±0.47*△0.86±0.10*△4.37±0.52 3.83±0.54*3.05±0.51*2.09±0.35*气短4.21±0.51 3.19±0.49*△1.89±0.43*△0.77±0.09*△4.13±0.56 3.79±0.53*2.98±0.49*1.83±0.31*

表2 两组治疗前后血气分析指标比较（±s）

表2 两组治疗前后血气分析指标比较（±s）

组别观察组（n=38）对照组（n=38）时间治疗前治疗3 d治疗7 d治疗2周治疗前治疗3 d治疗7 d治疗2周PaO2（mmHg）51.89±6.34 68.71±6.81*△80.26±7.20*△93.72±10.49*△52.13±6.26 61.39±6.02*72.56±6.69*81.26±9.31*PaCO2（mmHg）78.89±9.12 63.11±6.72*△52.39±6.03*△40.91±5.17*△79.12±9.04 69.03±6.92*60.31±5.87*51.23±6.29*SaO2（%）56.21±6.75 72.36±7.82*△80.22±8.41*△91.38±10.25*△55.93±6.83 65.39±6.91*71.34±7.06*82.27±9.39*

2.3 两组治疗前后血生化指标比较 见表3。治疗3、7 d及2周后，两组血清SAA、hs-CRP、PCT水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组相同时间点的SAA、hs-CRP、PCT水平明显低于对照组（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后血生化指标比较（±s）

表3 两组治疗前后血生化指标比较（±s）

组别观察组（n=38）对照组（n=38）时间治疗前治疗3 d治疗7 d治疗2周治疗前治疗3 d治疗7 d治疗2周SAA（mg/L）17.17±4.73 11.02±3.36*△7.51±2.01*△3.95±0.51*△17.89±4.82 14.03±3.32*11.09±2.03*8.78±1.09*hs-CRP（mg/L）51.89±6.25 22.09±3.25*△15.09±2.28*△6.49±1.08*△52.11±6.16 31.08±3.19*22.07±2.87*11.67±1.91*PCT（ng/mL）1.03±0.12 0.83±0.11*△0.49±0.05*△0.15±0.03*△0.97±0.15 0.87±0.12*0.69±0.09*0.59±0.08*

2.4 两组治疗前后血常规指标比较 见表4。治疗3、7 d及2周后，两组NEUT、WBC指标均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组相同时间点的NEUT、WBC水平明显低于对照组（P＜0.05）。

表4 两组治疗前后血常规指标比较（×109/L，±s）

表4 两组治疗前后血常规指标比较（×109/L，±s）

组别 时间NEUT WBC观察组（n=38）对照组（n=38）治疗前治疗3 d治疗7 d治疗2周治疗前治疗3 d治疗7 d治疗2周13.55±2.26 9.68±2.08*△7.09±1.89*△5.32±1.01*△13.12±2.37 11.09±1.88*9.05±1.52*7.81±1.09*13.83±2.05 10.36±2.03*△8.20±1.88*△6.33±0.71*△13.77±2.08 11.68±2.01*10.56±1.82*9.16±0.83*

2.5 两组安全性比较 两组患者治疗期间肝功、肾功、检查均未见异常变化，所用病例均未出现明显不适感觉及反应。

3 讨论

COPD是临床常见的肺系疾病，患者以不完全可逆但呈进行性发展的气流受限为主要表现，并以肺血管、肺实质及气道慢性炎症为主要病理特征。本病会受多种因素影响而导致病情反复性加重，患者肺功能呈进行性降低，严重者出现呼吸衰竭，危及生命安全［9］。一项队列研究表明，约51%的COPD急性加重是由细菌感染所致，其次为心力衰竭诱发，而剩余30%的原因不明患者大部分最终归因于呼吸道感染［10］。可见呼吸道感染是导致COPD急性加重发作的重要原因。临床在检测感染性疾病时常用的指标有NEUT、WBC、红细胞沉降率、PCT及hs-CRP。PCT是降钙素的前体物质，由甲状腺滤泡旁细胞分泌合成，其在健康人体内表达极低，在非特异性炎症疾病及病毒感染疾病中同样保持较低的水平，但在细菌感染性疾病中PCT水平会出现异常升高，提示PCT水平升高与细菌感染具有密切相关性，可作为评估COPD急性加重发作的重要指标。hs-CRP是人体在应激反应下由肝脏合成的急性时相反应蛋白，其在正常人体中含量极低，于炎症反应发生6～8 h开始迅速升高，于24～48 h内到达高峰值。研究表明，hs-CRP能够抑制气道上皮生物活性，加重气流受限和呼吸困难，因此检测hs-CRP水平能够有效反映COPD病情变化［11］。另外，SAA作为一种急性时相蛋白，在机体受到轻微炎症刺激时可迅速达到峰值，升高幅度可达正常水平的数千倍，且半衰期非常短，在炎症反应被控制后，其水平可迅速恢复正常，可作为早期诊断AECOPD的重要指标［12］。总之，检测PCT、hs-CRP及SAA水平对AECOPD病情发展和治疗效果的判断具有重要的价值，可作为评估AECOPD感染控制程度的客观炎症指标。

COPD归属中医学“肺胀”范畴，中医学认为本病与肺肾关系十分密切。肺主呼气，肾主纳气，二脏互相配合，共同完成呼吸运动。若肺肾亏虚，阳气不足，气机运行受阻，则会导致痰瘀阻滞气道，肺气受阻，其宣发和肃降功能受到影响，最终形成肺胀。肺肾阳虚证是AECOPD的常见证型，患者久病引发肺虚，内生痰饮，痰瘀互结，阻于肺部，肾为气之根本，肺虚累及肾脏，导致肾不纳气，肾阳亏损，故见咳嗽，喘息，咯痰，面色晦暗，畏寒，唇甲紫绀，疲倦乏力等肺肾阳虚证症状和体征。治宜采用补肺温肾、平喘止咳之法。补肺平喘方中，炙麻黄、细辛共为君药，其中炙麻黄辛散兼具苦降之性，能促使郁闭之皮毛开放，以宣畅肺气，阻止上逆之气，恢复肺气宣发和肃降的功能；细辛温肺化饮、散寒解表，与炙麻黄相伍，彰显降逆平喘、温肺散寒之功。制附子、紫苏子、桂枝、款冬花、炙远志、炙紫菀、桔梗、茯苓、陈皮、杏仁共为臣药，制附子温阳散寒、回阳救逆；紫苏子润肺下气、平喘止咳；桂枝温阳通经、解表发汗；款冬花、炙紫菀化痰止咳、润肺下气；炙远志祛痰止咳、宣发肺气；桔梗利咽宣肺、平喘止咳；茯苓健脾渗湿；陈皮和中理气，与茯苓配伍，具有培土生金之功；杏仁平喘止咳。炙五味子、石菖蒲、公丁香为佐药，炙五味子滋肾敛肺；公丁香温肾助阳；石菖蒲祛痰化湿、理气和中。甘草止咳润肺，调和诸药为使。全方共奏补肺温肾、平喘止咳之功。现代药理学研究表明，麻黄具有松弛支气管平滑肌、抗病毒、抗过敏、发汗、平喘、镇咳等作用［13］；附子具有显著的抗炎作用，并能通过介导β肾上腺素能受体发挥松弛支气管平滑肌的作用［14］；紫苏子具有显著的祛痰、镇咳及平喘的功效［15］；桂枝具有抗菌、抗病毒、解热、抗过敏、抗炎的作用［16］；款冬花具有祛痰、止咳、平喘、提高免疫力、兴奋呼吸、抗过敏及抗炎的作用［17］；桔梗具有平喘、止咳、抑菌、抗炎、改善急性肺损伤及肺组织病变症状的作用［18］；五味子具有显著的抑菌和抗炎作用，对急性肺部炎症症状具有较好的治疗作用［19］。

本研究中，观察组治疗后血气分析指标、临床症状积分、血NEUT、WBC指标、SAA、hs-CRP及PCT改善情况均明显优于对照组，两组患者治疗期间均未出现明显不良反应。结果提示补肺平喘方联合布地奈德福莫特罗粉吸入剂治疗AECOPD（肺肾阳虚证）疗效确切，能够有效改善患者临床症状和阳性体征，调节血气分析指标和异常的血常规指标，初步分析与降低血清SAA、hs-CRP、PCT水平有关。期待以后开展相关动物实验研究，进一步验证本方案治疗AECOPD的作用机制。