基于大脑形态学特征的机器学习方法预测帕金森病患者的抑郁症状

杜婷婷，陈颍川，朱冠宇，张鑫，张建国

抑郁症是帕金森病(Parkinson’s disease,PD)患者最常见的精神疾病，约有一半的患者发生；另有一部分患者虽不能达到临床诊断抑郁症的标准，但同样有抑郁症状。在一项对PD抑郁症患病率的大规模系统分析中，有36项研究符合纳入标准，主要抑郁症的加权患病率分别为17%，轻度抑郁症为22%，心境障碍为13%，临床显著性抑郁症为35%[1]。精神疾病的诊断和统计手册(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Ⅳ,DSM-Ⅳ-R)中诊断重度抑郁需要两个核心标准(情绪低落，失去兴趣或愉悦)中的一项或多项，以及总共5项或以上症状，包括身体质量显著改变、失眠或思睡、精神运动发育迟缓或躁动、疲劳、无价值感、负罪感等，并排除药物或潜在疾病引起的症状[2-3]。美国国家神经疾病和卒中研究所/美国国家心理健康研究所(National Institute of Neurological Disorders and Stroke/National Institute of Mental Health，NINDS/NIMH)工作组研究了DSM-Ⅳ在PD患者中的应用，表明在PD患者中使用这些标准可能会遗漏一半临床显著的抑郁症患者[4]。

目前，有两种主要的理论可以解释PD患者出现抑郁症状。第一，抑郁症状是对PD的慢性反应过程；第二，抑郁症状与PD的神经解剖学和脑功能变化相关，因此是神经退行性过程的结果[5]。路易体在PD患者脑中的积聚可能损害神经元功能并诱导神经元死亡。此前已经有很多研究表明PD患者存在脑皮层和皮层下结构的形态学异常。对PD患者黑质(substantia nigra,SN)体积研究的Meta分析表明，MRI T1WI可以有效显示SN萎缩[6]。除此之外，有研究发现PD患者包括额叶、颞叶在内的多个脑区出现皮层萎缩的表现[7-8]。

在PD患者中，抑郁症状会严重影响患者生活质量，影响患者生存状态；然而目前其具体机制尚不清楚。有研究显示，汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)可以反映PD患者抑郁症状的严重程度[9]。此外，对PD患者抑郁症状的评估十分费时、复杂。近年来已有研究将机器学习应用于多种神经系统疾病的诊断和症状评估，这可能是评估PD患者抑郁症状的潜在方法。本研究对2018年10月—2019年3月就诊于首都医科大学附属北京天坛医院功能神经外科的106例PD患者的MRI结构像进行分析，研究大脑皮层改变与抑郁症状严重程度的相关性，并尝试用这些特征预测PD患者的抑郁症状。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本组PD患者中男59例，女47例；年龄 26～80 岁，平均年龄为(61.5±10.0)岁。所有患者的诊断均符合英国帕金森协会脑库帕金森病标准。

1.2 MRI检查 采用3.0 T MRI扫描仪(Philips Medical Systems,Best,The Netherlands)。为提高检查数据质量，减少头动对于数据处理结果的影响，扫描前，将患者头部精确地固定在头垫上。扫描使用32通道头部线圈，T1加权三维磁化强度预备梯度回波(T1WI three dimensional magnetization-prepared rapid acquisition gradient echo，T1WI -3D-MPRAGE)序列;扫描参数：TR 6.6 ms，TE 3.1 ms，翻转角8°，矩阵240×240，体素1 mm×1 mm×1 mm，层数为196。

1.3 皮层厚度提取 所有图像采集后统一保存，之后进行图像处理。首先，所有DICOM文件(MRI机所采集的原始文件)用SPM12(网站地址：https://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/)，将原始‘dcm’文件转换为NIFTI格式文件。同时仔细检查数据的质量(如整体质量、清晰度等)，只有质量良好的数据才进行下一步数据处理；本组患者的数据经检查质量均符合要求。随后，所有数据均通过FreeSurfer(网站地址：https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu)进行“recon-all”处理，并经过高斯平滑处理(平滑核设定为15 mm)，最终配准到Fsaverage影像模板上，得到每个脑白质采样点的皮层厚度数据。在皮层数据处理后，再次进行质量检查(通过FreeSurfer内置的Freeview进行)；主要检查内容为灰白质分界是否正确，如果分割不准确，手动调整之后，再进行自动分割，校正。

1.4 机器学习方法预测PD抑郁症状严重程度 将每例患者的皮层厚度数据、性别和年龄导入Matlab软件(版本2018a)中。采用随机数列的方式将106例患者的数据随机分到两个数据集中，分别为训练集(76例)和测试集(30例)。为了消除量纲差异，训练集和测试集所有数据均首先进行归一化。采用支持向量机(support vector machine，SVM)(拟合函数：radial basis function)方法进行抑郁症状严重程度(HAMD评分)预测；采用回归模型(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)等方法进行特征筛选，以提高预测效果，去除无效特征。HAMD由利兹大学的精神科医生Hamilton在1950年代后期编写，最初旨在评估抗抑郁药的效果，后该量表被广泛用于评判抗抑郁药物在临床试验中的有效性[10]。采用遗传算法优化SVM中最佳参数；在优化过程中，对训练集进行交叉验证(在此过程中不涉及测试集)；最终确定最优参数：cost(c)和gamma(g)。采用最优参数c和g对测试集进行最终预测。

2 结 果

2.1 抑郁症状程度与大脑皮层厚度的关系 见图1。通过基于Vertex和广义线性模型方法比较不同皮层区域与抑郁症状的相关性。统计分析结果显示，抑郁症状程度与左侧半球岛叶、颞中叶后部、额中回、后扣带回萎缩，以及左侧半球前扣带回、额上回、中央前回、颞下回增厚有关；与右侧半球颞上回、颞下回、岛叶、额中回、楔前叶萎缩，以及右侧半球额上回、中央后回增厚有关。

暖色区域为正相关；冷色区域为负相关

2.2 SVM预测HAMD评分与真实HAMD评分的关系 训练集76例患者的HAMD评分为(18.7±8.8)分，测试集30例患者的HAMD评分为(14.5±8.0)分。通过特征选择提升预测效果，SVM预测的HAMD评分为(18.6±1.5)分。SVM预测HAMD评分与真实HAMD评分有正相关性(r=0.394，P=0.031 2)，可决系数为0.155。见图2。

图2 SVM预测HAMD评分与真实HAMD评分相关性

3 讨 论

本研究结果表明PD患者的抑郁症状严重程度与大脑部分区域的皮层厚度有关，并且这些特征可以通过用机器学习的方法来预测PD患者抑郁症状的严重程度。

在PD患者的部分大脑区域可检测到灰质萎缩[8]。额叶皮层的变化可能归因于路易体损害，并已发现与疾病阶段有关[11]。中央前回、后回的损伤可能是皮质-基底节回路中病理生理的反映，这被认为是PD运动症状的重要机制[12]。此外，PD患者的前额叶病变与认知功能和情绪障碍有关[13-14]。PD患者不仅伴有明显的运动症状，同时还可以伴有许多严重的非运动症状。近年来，研究者越来越关注于PD患者的非运动症状；由于PD患者中伴发精神症状的较多，并且显著影响患者生活质量，精神症状成为PD非运动症状的研究热点。Ziropadja等[15]对360例PD患者进行了斯塔克斯坦冷漠量表(Starkstein’s apathy scale，AS)、HDRS、Hoehn-Yahr(H-Y)分期及帕金森病统一量表(unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS)评分；并在同一天采用简易精神状况检查(mini-mental state examination，MMSE)量表进行认知功能评定。其中133例患者(36.9%)伴有冷漠表现，相比之下，无冷漠的抑郁患者有16例(4.4%)，无抑郁的冷漠患者为84例(23%)，而仅有127例患者(35.2%)既无冷漠又无抑郁表现。冷漠与较高的轴向UPDRS评分、较低的MMSE评分、较高的左旋多巴剂量及较早的H-Y阶段有关，而抑郁症则与较晚期的H-Y阶段和年龄较小有关。有研究对17例PD患者和22例健康对照者进行脑部MRI检查，使用FreeSurfer软件评估有和无抑郁患者与对照者之间皮层厚度的体素差异；结果显示，与无抑郁患者和对照者相比，抑郁症PD患者的双侧楔前叶皮层厚度增加[16]。此前有基于MRI体素的研究发现，PD患者的眶额皮质、直回、右颞颞上极和中嗅丘脑核灰质厚度改变与抑郁相关[5,17]。

本研究发现一些脑区的皮层厚度增加与PD患者抑郁严重程度有关。皮层厚度减少可以表明特定区域的灰质减少；虽然报道皮质厚度增加的研究很少，但是Jubault等的研究显示PD患者的皮质和岛叶表面积较大[18]。有研究认为皮层面积增加可能意味着深部白质体积的减少；因为这些白质纤维的张力大或收缩可能导致脑沟加深和皮层表面积增大[19]。

随着人工智能被逐渐应用于临床诊断和症状评估中，可以显著减少医生的工作量，并且为基层医院的诊疗提供新的解决方法。此前有研究使用机器学习方法对PD患者进行自动诊断。Adeli等[20]使用从多模态神经影像检查中获取的数据，通过研究已知早期受影响的大脑区域来诊断PD，提出了一个基于内核的联合特征选择和分类框架。传统的特征选择技术是根据特征在原始输入特征空间中的性能来选择的；与传统的特征选择技术不同，Adeli等选择的特征最有利于内核空间中的分类方案，进一步提出了内核函数，这些函数专门为其非负特征类型设计；使用PPMI数据库中538例受试者的MRI和SPECT检查数据进行诊断，其诊断准确率达到97.5%；优于临床诊断和所有最新方法。Gong等综述了各种脑网络的特征，包括抑郁症中各种MRI模式的区域和连通性模式的改变，基于感兴趣区域(region of interest,ROI)和体素的功能MRI分析(如拓扑网络分析)与白质结构连接性[21]。Zeng等研究了抑郁症患者的全脑静息状态功能连接模式，参照此模式可从健康对照者中识别出重度抑郁症患者，敏感性达到了100%；最具辨别性的功能连接位于默认模式网络、情感网络和视觉皮质区，表明这些区域可能在抑郁症的病理机制中起重要作用[22]。此前有研究通过对晚期抑郁症患者和无抑郁老年人用多模式MRI预处理获得大脑特征，测试了线性和非线性学习方法，以评估准确的预测模型；结果显示其预测晚期抑郁症诊断的准确度为87.27%，预测治疗反应的准确度为89.47%[23]。

综上所述，本研究将经过特征筛选的大脑皮层厚度应用于PD患者抑郁症状严重程度的预测；研究结果显示PD患者的抑郁症状严重程度与大脑皮层厚度具有相关性，大脑皮层厚度可以对PD患者的抑郁症状严重程度进行预测。今后应通过增加样本量及采用多模态影像和电生理检测的方法进一步提高预测的精准度。