氯氮平治疗精神分裂症的效果及对患者血清β2-MG、NT-3、IL-6表达的影响

石奇嵩

【摘要】 目的：探討氯氮平治疗精神分裂症的效果及对患者血清β2微球蛋白（β2-MG）、神经营养因子（NT-3）、白介素-6（IL-6）表达的影响。方法：选取本院自2019年1月-2020年1月收治的77例精神分裂症患者为观察对象。按照治疗方式的不同分为对照组38例和观察组39例。两组均给予利培酮治疗，观察组在此基础上给予氯氮平治疗。比较两组疗效、阴性和阳性症状量表（PANNS）评分、血清β2-MG、NT-3、IL-6水平，不良反应发生情况。结果：观察组总有效率为82.05%，高于对照组的60.53%，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗3个月后，两组阳性症状因子、阴性症状因子、一般精神病理评分均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗3个月后，两组血清β2-MG、IL-6表达水平均低于治疗前，NT-3表达水平均高于治疗前，且观察组β2-MG、IL-6均低于对照组，NT-3高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组不良反应发生率为25.64%，低于对照组的52.63%，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：氯氮平治疗精神分裂症效果显著，可改善患者的临床症状，降低血清β2-MG、IL-6表达水平，升高血清NT-3水平。

【关键词】 氯氮平 精神分裂症 阳性症状 阴性症状 β2-MG

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Clozapine in the treatment of schizophrenia and its influence on the expression of serum β2-microglobulin （β2-MG）， neurotrophic factor （NT-3） and interleukin-6 （IL-6）. Method： A total of 77 schizophrenic patients in our hospital from January 2019 to January 2020 were selected as the observation objects. According to the different treatment methods， they were divided into control group （38 cases） and observation group （39 cases）. Both groups were given Risperidone， and the observation group was given Clozapine on the basis of Risperidone. The efficacy， PANSS scores， serum levels of β2-MG， NT-3， IL-6 and adverse reactions were compared between the two groups. Result： The total effective rate of the observation group was 82.05%， which was higher than 60.53% of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After 3 months of treatment， the scores of positive symptom， negative symptom and general psychopathology in the two groups were lower than those before treatment， and the observation group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 3 months of treatment， the expression levels of β2-MG and IL-6 in the serum of both groups lower than those before treatment， while the expression levels of NT-3 were higher than those before treatment， the expression levels of β2-MG and IL-6 in the observation group were lower than those in the control group， and NT-3 was higher than that in the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was 25.64%， lower than 52.63% in the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Clozapine is effective in the treatment of schizophrenia， which can improve the clinical symptoms of patients， reduce the serum β2-MG， IL-6 expression levels， and increase the serum NT-3 level.

[Key words] Clozapine Schizophrenia Positive symptoms Negative symptoms β2-microglobulin

精神分裂症是慢性精神疾病，病因未明，表现为思维情感、感觉知觉、意志行为等多方面功能障碍[1]。据报道，全球精神分裂症的终生患病率为3.80%～8.40%[2]。随着临床研究不断深入，发现精神分裂症患者机体存在免疫异常，Th1/Th2分化不平衡是导致免疫异常的重要原因，而T淋巴细胞分化不平衡与树突状细胞密切相关[3]。β2微球蛋白（β2-MG）、神经营养因子（NT-3）、白介素-6（IL-6）在树突状细胞调节中起到重要的作用，从而影响神经递质、神经肽之间的平衡。氯氮平是一种苯二氮类抗精神病药物，对中枢多种神经递质受体有亲和性，可通过作用于多巴胺受体、5羟色胺受体改善精神分裂症患者的症状，在发挥作用的过程中是否会影响患者的β2-MG、NT-3、IL-6表达尚不清楚。本研究观察了氯氮平治疗精神分裂症的效果及对患者血清β2-MG、NT-3、IL-6表达的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院自2019年1月-2020年1月收治的77例精神分裂症患者为观察对象。纳入标准：（1）符合《中国精神障碍分类与诊断标准第三版（精神障碍分类）》中精神分裂症诊断标准[4];（2）入院前未接受抗精神病药物治疗或停药≥6个月;（3）无利培酮、氯氮平过敏史;（4）年龄18～60岁;（5）阴性和阳性症状量表（PANNS）评分≥60分。排除标准：（1）中枢神经系统疾病;（2）妊娠、哺乳期患者;（3）合并感染、近期手术者;（4）合并心脑血管疾病;（5）肝、肺、肾等功能不全;（6）合并内分泌系统疾病;（7）过敏体质;（8）酒精依赖史。按照治疗方式的不同分为对照组38例和观察组39例。患者均签署知情同意书，本研究经院内医学伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组给予利培酮（生产厂家：西安杨森制药有限公司，批准文号：国药准字H20010309，规格：1 mg/片）起始剂量0. 5 mg，1次/d，口服，根据患者症状加减，每日剂量应≤6 mg。观察组在对照组基础上给予氯氮平（生产厂家：上海上药信谊药厂有限公司，批准文号：国药准字H31021152，规格：25 mg/片）口服，起始剂量25 mg/次，根据患者症状加减，最大给药剂量75～100 mg，2次/d。两组均治疗3个月。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组的PANNS评分。治疗前后，进行PANNS评分，评估项目包括阳性症状因子（7～49分）、阴性症状因子（7～49分）、一般精神病理因子（16～112分），得分越高表明相应的症状越重。（2）比较两组的临床疗效。治愈：PANNS减少≥75%;显效：PANNS减少50%～74%;有效：PANNS减少25%～49%;无效：PANNS减少<25%或增加。总有效=治愈+显效+有效。（3）比较两组的血清β2-MG、NT-3、IL-6水平。治疗前后，采集静脉血3 mL，3 000 r/min离心10 min，取上清液，使用酶联免疫吸附法检测测定β2-MG、NT-3、IL-6水平。（4）比较两组的药物不良反应發生情况，包括胃肠道反应、锥体外系反应、催乳素升高等。

1.4 统计学处理 采用SPSS 25.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组中男25例，女13例;年龄19～60岁，平均（36.24±7.63）岁;体质指数18.15～25.31 kg/m2，平均（22.41±2.19）kg/m2;病程3～32个月，平均（9.05±2.37）个月。观察组中男24例，女15例;年龄18～60岁，平均（35.97±7.85）岁;体质指数18.32～25.65 kg/m2，平均（22.53±2.38）kg/m2;病程2～31个月，平均（9.12±2.42）个月。两组性别、年龄、体质指数、病程比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后PANNS评分比较 治疗3个月后，两组阳性症状因子、阴性症状因子、一般精神病理评分均减少，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 两组临床疗效比较 观察组总有效率为82.05%，高于对照组的60.53%，差异有统计学意义（字2=4.370，P=0.037），见表2。

2.4 两组治疗前后血清β2-MG、NT-3、IL-6表达水平比较 治疗3个月后，两组血清β2-MG、IL-6表达水平均下降，NT-3表达水平均升高，且观察组β2-MG、IL-6均低于对照组，NT-3高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.5 两组不良反应发生情况比较 观察组不良反应发生率为25.64%，低于对照组的52.63%，差异有统计学意义（字2=5.896，P=0.015），见表4。

3 讨论

精神分裂症常见于中青年，病程长，当前仍缺乏根治的方法，给患者及家属造成很大的负担。精神分裂症的临床治疗方法包括药物治疗、物理治疗、心理治疗等，治疗时间长，病程迁延难愈，超过50%的患者临床症状间歇加重且长期存在，约有20%存在功能残疾，严重影响患者的生活质量[5-6]。

精神分裂症患者机体存在多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）、谷氨酸等多种神经递质功能异常，其中，中脑-皮质的多巴胺D1受体功能低下时，可导致患者出现阴性症状，中脑-边缘通路的多巴胺能亢进激动突触后膜D2受体可导致患者出现阳性症状[7]。氯氮平能够与D1、D2受体、肾上腺α1、5-HT2受体等发生作用，控制精神病阴性症状、阳性症状，并降低锥体外系反应，但几乎不亲和胆碱能M受体，对精神分裂症疗效明显，且内分泌异常、锥体外系反应较少[8]。由于氯氮平药物作用的独特性及不良反应较少，当前广泛应用于精神分裂症尤其是阳性症状患者的治疗中。以往相关研究显示，氯氮平单用或联合经典抗精神病药物治疗精神分裂症均可取得一定的效果，能够改善患者的阴性症状、阳性症状及一般精神病理症状，控制病情[9-11]。本研究结果显示，观察组总有效率为82.05%，高于对照组的60.53%，差异有统计学意义（P<0.05），且治疗3个月后，两组阳性症状因子、阴性症状因子、一般精神病理因子评分均减少，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），与上述报道结果相吻合。提示氯氮平能够改善精神分裂症患者的精神病症状，提高治疗效果。

随着临床研究不断深入，发现免疫炎症异常在精神分裂症的发生发展中起到重要的作用，尤其是脑内异常激活的小胶质细胞[12]。小胶质细胞是中枢神经系统中最重要的免疫炎症细胞，其异常激活与神经系统免疫炎症反应异常密切相关，在此过程中多种细胞因子参与了神经系统和免疫系统间的信息交流过程[13]。β2-MG是由100个氨基酸残基组成的小分子蛋白，所有有核细胞表面都可表达，在Th细胞分化中起到重要的作用，能够调节树突状细胞影响Th细胞分化从而影响免疫功能[14]。相关研究发现，首发精神分裂症患者的血清β2-MG明显高于健康人，病情与PANSS总分、阴性症状评分、一般精神病理因子评分呈正相关（r=0.477、0.422、0.391，P<0.05）[15]。NT-3是一种神经细胞生长、存活相关的细胞因子，与抑制性神经元γ-氨基丁酸的营养有关，在神经元细胞的增殖、分化等过程中起到营养作用[16]。IL-6是一种炎症前因子，能够促进免疫反应细胞增殖、分化，促进免疫炎症反应。相关研究显示，精神分裂症患者血清IL-6水平明显高于健康对照组，治疗后降低，IL-6表达水平与精神分裂症症的病情相关[17]。另有研究显示，精神分裂症患者的血清IL-6水平高于健康体检者，NT-3水平低于健康体检者（P<0.05），其中NT-3水平与阳性症状评分呈正相关（r=0.376，P=0.045）[18]。本研究结果显示，治疗3个月后，两组血清β2-MG、IL-6表达水平均下降，NT-3表达水平均升高，且观察组β2-MG、IL-6均低于对照组，NT-3高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），与上述报道结果相吻合。提示氯氮平治疗精神分裂症能够抑制机体炎症反应，改善中枢神经免疫异常及中枢神经营养。本研究结果显示，观察组不良反应发生率低于对照组（P<0.05）。提示氯氮平治疗精神分裂症不良反应少，具有良好的安全性。原因可能与氯氮平不亲和胆碱能M受体，使锥体外系反应、催乳素增高等不良反应较少有关[19-20]。

综上所述，氯氮平治疗精神分裂症效果显著，可改善患者的临床症状，降低血清β2-MG、IL-6表达水平，升高血清NT-3水平，值得临床推广。

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（收稿日期：2020-09-02） （本文编辑：姬思雨）