肾移植术后肺毛霉菌感染2 例并文献复习

邹寄林，邱涛，周江桥，陈忠宝，张龙，马枭雄，王天宇，金泽亚，徐雨（武汉大学人民医院器官移植科，湖北 武汉 430060）

毛霉菌广泛存在于自然界中，对正常人通常无致病力，为一种机会性感染真菌。Paltauf 等［1］于1885 年首次报道了人类感染毛霉菌，毛霉菌病具有侵袭力强、进展快、致死率高的特点，目前在人群中发病率每年约1.2 /100 万人［2］。根据累及的器官不同，毛霉菌病可分为鼻脑型、肺型、胃肠型、播散型、皮肤型以及其他混合类型。肺毛霉病为毛霉菌感染中最常见一种，病死率约为50% ～70%，近年来，随着器官移植受者的增多，其发病率有所提高［3-4］。其主要高危因素有：① 免疫抑制人群：中性粒细胞减少、恶性血液病、皮质类固醇使用、实体器官移植；② 糖尿病：尤其糖尿病酮症酸中毒患者；③ 铁超负荷，并使用去铁胺治疗；④ 造血干细胞移植受体；⑤ 其他：吸毒、艾滋病、营养不良等［5］。本文收集了武汉大学人民医院收治的2 例肾移植术后肺毛霉菌病患者临床资料，结合文献复习肾移植术后肺毛霉菌感染诊断治疗。

1 临床资料

图1 胸部CT 示肺部炎症变化

病例1：患者女性，24 岁，2019 年8 月20 日因“血肌酐进行性升高半个月”入院，既往于2019 年2 月行同种异体肾移植术，术后恢复可，吗替麦考酚酯、他克莫司、甲泼尼龙三联抗排斥治疗。有鼻窦炎，否认糖尿病病史，入院查体： 神清，精神可，两肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心、腹部查体未见阳性体征；入院血肌酐为216 μmol/l，入院胸部CT 未见明显感染征象，查G 试验、GM 试验阴性，予以甲强龙500 mg 冲击治疗3 d、介入治疗植入移植肾动脉支架后肾功能逐步恢复，于8 月31 日无明显诱因出现中度发热，最高为38.6℃，无咳嗽咳痰、胸痛、咯血、胸闷气喘等，淋巴细胞亚群：CD4 150 个/μl，胸部CT 提示右肺下叶实性结节影（见图1A），予以亚胺培南西司他丁、米卡芬净抗感染及小剂量激素治疗后，患者体温维持正常，无呼吸道方面症状，期间再次出现尿少，血肌酐升高，予以甲强龙冲击治疗后好转，尿量增多，于9 月8 日复查胸部示右肺下叶结节较前明显增大（见图1B），查G 试验、GM 试验均为阴性，血清隐球菌抗原阴性。考虑可能为曲霉感染，将米卡芬净改为伏立康唑（0.2 g Q12h；国产）抗感染治疗，并加用人血丙种免疫球蛋白治疗，治疗1 周后复查胸部CT 较前无好转（见图1C），G 试验、GM 试验仍均为阴性。因患者血培养提示屎肠球菌感染，予以加用替考拉宁抗阳性菌治疗，再1 周后复查胸部CT 提示右肺下叶新增感染灶，原上叶感染灶出现空洞、肺脓肿形成（见图1D、1E）。在上述治疗期间，患者出现严重粒细胞缺乏，予以重组人粒细胞刺激因子治疗后恢复。予以改为伏立康唑（0.2 g Q12 h；进口）抗真菌治疗，患者仍有间断低热、咯血、深呼吸后胸痛，完全停用免疫抑制剂，腹部CT 提示脾脏出现异常低密度影，并不断扩大，于10 月8 日左上臂出现单发水疱，约0.5 cm 大小，抽出疱液培养提示根霉属菌，坏死组织多次培养均提示为小孢子根霉菌，同时患者外周血行宏基因组测序检出根霉菌，血培养阴性，再次复查G 试验、GM 试验仍为阴性，予以改为两性霉素B 脂质体抗毛霉菌治疗，治疗1 周后患者右肺上叶空洞壁变薄（见图1F），下叶原感染灶出现空洞（见图1G），继续两性霉素B 脂质体抗毛霉治疗，后患者逐步出现三系减少，行骨髓穿刺提示噬血细胞综合征，并发高热、脓毒血症、多器官功能障碍，最终感染死亡。

病例2：患者男性，43 岁，2018 年11 月6 日行同种异体肾移植术，术后患者新发糖尿病，且长期处于细胞免疫高度抑制状态，CD4+T 细胞 5 ～20 个/μl，于2019 年9 月3 日因“发热1 d”入院，无咳嗽咳痰、胸痛、心慌胸闷气喘、咯血等，入院后停用免疫抑制剂，胸部CT 提示双肺上叶少许毛玻璃影（见图2A），查淋巴细胞亚群：CD4 12 个/μl，查G 试验267.41 pg/ml、GM 试验阴性、血培养阴性，予以胸腺肽、重组人粒细胞刺激因子重建细胞免疫，卡泊芬净、亚胺培南西司他丁抗感染治疗后患者无发热咳嗽等不适，复查胸部CT 示原上叶毛玻璃影明显好转，入院半个月后患者再次出现低热，血培养阴性，复查胸部CT 示右肺上叶出现实变影（见图2B），伏立康唑（0.2 g Q12 h）抗感染治疗1 周后右肺上叶感染较前稍有好转（见图2C），继续伏立康唑治疗2 周后左肺斜裂旁新增厚壁空洞（见图2E），复查G 试验391.59 pg/ml，GM 试验阴性，沿用上述方案继续治疗2 周后复查胸部CT：右上肺及左肺斜裂旁见厚壁空洞，右侧空洞大致同前（见图2F）；左侧空洞壁增厚，实性成分增多（见图2G），并出现咯血、深呼吸后左侧胸痛，予以行外周血宏基因组测序：总状横梗霉，再次复查G 试验259.83 pg/ml，GM 阴性，予以改为静脉输注加雾化吸入两性霉素B 脂质体抗真菌治疗，1 周后肺部病灶较前无明显改变，予以口服泊沙康唑口服混悬液（400 mg bid），治疗7 d 后复查胸部CT（见图2H、2I）：右侧空洞大致同前；左侧空洞，空洞壁较前变薄。患者持续淋巴细胞、粒细胞低下，行骨髓穿刺提示，骨髓增生略减低，以中幼以下粒细胞为主。后因患者肾功能异常，予以单用泊沙康唑（400 mg bid）抗感染治疗，患者左侧肺部空洞壁逐步变薄。现患者长期口服泊沙康唑，定期复查胸部CT，病情稳定，血培养均为阴性。

2 讨 论

图2 胸部CT 示肺部炎症变化情况

毛霉菌可经由呼吸道、消化道、手术、介入治疗、破损皮肤等进入人体而致病，侵袭力极强，对血管具有特殊亲和力，但很少侵入静脉，大多直接侵犯大、小动脉，导致血栓形成，邻近组织梗塞、缺血和坏死，进一步加重了组织的缺氧和酸中毒, 进而加速了毛霉菌的繁殖和感染的扩散，形成恶性循环。肺毛霉菌病在免疫抑制人群中发病率较高［6］，其主要临床表现为发热、咳嗽、咯血、呼吸困难、胸痛，缺乏特异性，早期诊断困难，进展快、预后差［7-9］。因此，早期诊断和治疗非常关键，影像学表现有助于早期肺毛霉菌病的诊断，其肺部主要影像表现为［10-11］：炎性渗出、楔形实变、多发结节、大而厚壁空洞、晕轮征、空气新月征、胸腔积液、反晕征，但仍缺乏特异性，且肺毛霉菌病影像学表现与血管侵袭性肺曲霉菌病更具有一定的相似性。两者的鉴别相对困难。通常认为，当患者满足以下几点特征时，肺毛霉菌病可能性大：① 肺部结节＞10 个，伴有胸腔积液；② 足量伏立康唑治疗后，肺部无好转；③ G 试验、GM 试验阴性；④ 大面积片状高密度影伴中心坏死；⑤ 反晕征；⑥ 肺脓肿形成。另外，据研究表明，预防性伏立康唑治疗是肺毛霉菌感染的独立危险因素之一［12］，而流行性感冒后肺部感染更倾向于曲霉菌。因此，当患者具有上述影像表现和临床特征，而反复GM 试验阴性，伏立康唑治疗无效时应考虑肺毛霉菌可能。

正常人血清对毛霉菌具有抑制作用，侵入人体后可很快被巨噬细胞吞噬清除，因此，肺毛霉菌病多发生于具有危险因素或患有严重基础疾病的患者，且多具有一个或多个危险因素。87%患者可有潜在的危险因素，13%没有潜在疾病。本文中2 例患者均具有多个危险因素。病例1 中患者虽无糖尿病，但既往鼻窦炎病史、长期粒细胞缺乏、大剂量糖皮质激素的使用、肾功能不全、血清铁蛋白显著升高、细胞免疫缺陷等均为毛霉菌感染的危险因素。而病例2 中患者具有糖尿病病史、肾功能不全、中性粒细胞功能下降（多为幼稚粒细胞）、细胞免疫重度缺陷等多个危险因素。因此，当患者具有毛霉菌感染危险因素，影像学特征相符时，应及时考虑毛霉菌感染，以及早的进行针对性治疗，从而提高生存率。在临床治疗过程中，对患者基础疾病进行诊断性治疗也非常重要，有研究发现，对免疫力正常的肺毛霉菌合并糖尿病患者，仅针对糖尿病进行治疗后，当血糖水平得到控制时，其毛霉菌感染也同样得到好转。

糖尿病为毛霉菌感染最常见危险因素之一，本文中男性患者即为肾移植术后新发糖尿病患者。糖尿病患者易并发肺毛霉菌病有以下几个原因: ① 糖尿病患者免疫功能紊乱，可使白细胞趋化性和黏附性降低，血管内皮细胞迁移受损以及超氧化物产生减少；② 酸中毒时可使血清转铁蛋白结合铁的能力下降，使血清中游离铁的含量增加，而铁可促进毛霉菌的生长；③ 真菌体内的酮还原酶还能使毛霉菌在新陈代谢过程中利用宿主体内的酮体，从而增加了宿主对真菌的易感性；④ 高血糖和低血清pH 可减弱了肺泡巨噬细胞对芽孢和菌丝的抑制作用。

而肾移植术后患者易并发新生糖尿病、粒细胞缺乏，且长期处于免疫缺陷状态，故为毛霉菌感染的高危人群。研究显示，毛霉菌病在肾移植患者中发病率可达0.2% ～ 1.2%［6］。肾移植术后肺毛霉菌感染可呈隐匿性发展,临床症状和体征常不典型,多以低热为起始症状，更倾向于向皮肤及软组织播散，即使在进行针对性治疗后，仍可向远处器官播散，且在疾病发生发展过程易被其他基础疾病所掩盖，早期诊断和治疗更加困难。

GM 试验是诊断曲霉菌的检测方法之一，而毛霉菌感染GM 试验常为阴性，当患者临床怀疑真菌感染，而反复GM 试验阴性时应警惕毛霉菌感染可能，但当GM 试验为阳性时，也不能完全排除毛霉菌感染可能，应警惕曲霉菌和毛霉菌合并感染的可能［13］，可行支气管灌洗及痰液培养，必要时行肺组织穿刺活检明确诊断。肺组织活检是诊断毛霉菌感染金标准，但由于为侵入性检查，可操作性差，易发生气胸、肺出血等并发症，常不被患者接受。近年来，随诊分子生物技术的发展。宏基因组测序在临床得到了广泛应用，通过检测血清样本中毛霉菌DNA 可实现毛霉菌感染的早期诊断［14］。本文例2 患者即为通过该技术确诊毛霉菌感染。

虽然目前也有文献报道两性霉素B 联合卡泊芬净治疗成功的案例［15］，但两性霉素B 联合泊沙康唑为目前药物治疗毛霉菌感染最有效的方法，本文例2 患者两性霉素B 脂质体联合序贯口服泊沙康唑治疗效果良好。但由于毛霉菌可引起血管栓塞、周围组织梗死，使药物不能有效到达病变组织而经常导致治疗效果不如人意。研究显示，单用药物治疗毛霉感染患者，其病死率仍有68%，而联合外科治疗，可使病死率下降至11%［16］。因此，如若情况允许，早期手术治疗对提高患者生存率至关重要。

因此，肺毛霉菌病治疗成功的关键在于早发现早诊断、去除危险因素、控制基础疾病、早期清除坏死组织和早期应用抗真菌药。但由于肺毛霉菌病临床表现和影像表现缺乏特异性、真菌抗原检测如G 试验、GM 试验等均为阴性、真菌培养阳性率低，故临床早期诊断常较困难，随着分子生物技术的发展，宏基因组测序技术的应用对早期诊断毛霉菌具有一定作用，两性霉素B 脂质体联合口服泊沙康唑可一定程度上控制病情发展。