肾移植术后IgA 肾病复发危险因素分析

王一喆，王凯，李明，曲青山（郑州人民医院器官移植科，河南 郑州 450100）

IgA 肾病（IgA nephropathy，IgAN）是世界上最常见的原发性肾小球疾病，也是导致终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）的常见病因。约1/3 IgAN 患者在10 ～ 20 年内进展为终末期肾病［1］。肾移植仍然是大多数终末期IgAN 患者的最佳治疗手段,随着肾移植移植物存活率的提高，肾小球疾病的复发成为一个问题［2］。研究表明，相当比例的肾移植受者经历反复的IgAN，是影响移植肾功能的重要因素之一，这可能导致移植肾功能的进一步恶化乃至衰竭［3-4］。本研究以原发病为IgAN 的终末期肾衰竭患者为研究对象,收集其随访资料,探讨影响移植术后IgAN 复发的危险因素,旨在为防控工作提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象：选取2008 年1 月— 2019 年12 月在郑州人民医院器官移植中心接受肾移植的149 例原发病为IgAN 的终末期肾衰竭受者为研究对象。IgAN 的定义如下:活检标本免疫荧光和电镜显示系膜增生伴IgA 沉积。入选标准如下：① 活检证实原发病为IgAN；② 均接受程序性活检。其中40 例确诊为肾移植后IgAN 复发，复发性IgAN 的诊断需满足以下2 个条件：① 移植前经肾活检确诊原发病为IgAN：② 肾移植术后经肾活检再次确诊为移植肾IgAN：③ 移植肾的零点穿刺病理排除供肾IgAN。

1.2 分组与观察指标：根据肾移植后有无IgAN复发，分为IgAN 复发组（40 例）和未复发组（109 例）。比较两组性别、年龄、供体类型、透析时间、进展至ESDR 时间、移植病史、高血压以及糖尿病病史、术后感染病史、免疫抑制方案、人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）错配数。

1.3 免疫抑制剂方案：肾移植术后均接受他克莫司/ 环孢素+ 吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil，MMF） + 泼尼松三联免疫抑制方案，监测他克莫司和环孢素血药浓度以调整免疫抑制剂方案，他克莫司血药浓度谷值维持在8 ～ 12 ng/ml（ 术 后3 个 月 内）、6 ～ 8 ng /ml （3 ～ 6 个 月）、5 ～ 8 ng/ml（6 个 月 后）；环 孢 素 血 药 浓 度 谷值 维 持 在250 ～ 350 ng/ml（ 术 后3 个 月 内）、200 ～ 300 ng/ml（3 ～ 6 个月）、150 ～ 200 ng/ml（6 个月后）。

1.4 程序性肾活检：肾移植术后半年内每月随访1 次，之后每3 个月1 次。常规监测血压、尿量、尿常规和移植肾功能，监测他克莫司、环孢素血药浓度。穿刺时间节点为：在肾移植前修肾时、术后6 个月、1、2、3、4、5 年均行程序性移植肾活检。在定期复查中，当出现无症状蛋白尿或血清肌酐（serum creatinine，Scr）异常升高时，也需进行肾穿刺活检。

1.5 统计学方法：采用SPSS22 统计软件进行数据处理。计量资料以均数±标准差（±s）表示，两组患者年龄、透析时间、进展至ESRD 时间采用独立样本t 检验进行比较。计数资料以率或构成比表示，两组性别、供体类型、移植病史、高血压以及糖尿病病史、术后感染病史、免疫抑制方案、HLA 错配数等采用 c2检验进行比较。然后将单因素分析中有统计学差异的变量作为自变量，IgAN复发作为因变量，采用Logistic 回归进行多因素分析。当P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 肾移植术后IgA 肾病复发危险因素单因素分析结果：复发组与未复发组患者相比,两组性别、肾移植病史、有无糖尿病、有无高血压、免疫抑制方案、术后有无感染病史、透析时间的差异无统计学意义（P ＞0.05）。两组年龄、供体来源、HLA错配数以及进展至ESRD 时间的差异有统计学意义（均P ＜0.05）。详见表1 和表2。

2.2 肾移植术后IgAN 复发危险因素Logistic 回归多因素分析结果：将单因素分析中有统计学意义的危险因素进行Logistic 分析，结果显示供体来源、受体年龄、HLA 错配数是肾移植术后IgAN 复发的危险因素,差异有统计学意义（均P ＜0.05）。详见表3。

表1 肾移植术后IgAN 复发危险因素单因素分析结果

表2 肾移植术后IgAN 复发危险因素单因素分析结果

表3 肾移植术后IgAN 复发危险因素多因素分析结果

3 讨 论

肾移植是终末期 IgAN 患者的最佳治疗手段，但肾移植术后原发病的复发会显著影响移植肾的长期存活率。肾移植术后肾小球疾病复发占移植肾功能丧失原因的第3 位，仅次于慢性排斥反应和受者死亡［3-4］。1975 年，Berger 等［5］首次描述了肾脏移植中IgAN 的复发，肾移植患者IgAN 复发后的移植物存活率低于非复发组［6-7］。越来越多的研究正试图找出 IgAN 复发的相关危险因素，以指导复发性 IgAN 的临床治疗。目前，文献报道的复发率根据随访时间和活检政策的不同，从15%到60%不等［8］。本研究在肾移植后随访期间行程序性肾活检，发现IgAN 的复发率为26.8%（40/149），复发年限为（4.00±0.38）年。本研究诣在探索IgAN复发的危险因素，采用Logistic 回归模型对患者移植术后IgA 肾病复发进行多因素分析，结果表明患者肾移植术后IgA 肾病复发的危险因素与供受体之间均具有相关性。

目前，移植供体的来源主要包括非亲属活体供肾（unliving related donor，URD）以及亲属活体供肾（living related donor，LRD）［9-10］。供体来源的类型（OR ＝1.931，95%CI ＝0.874 ～ 2.992，P ＝0.028）是复发性IgAN 的独立危险因素。本研究中这些接受亲属活体肾移植的受者，相比较于接受非亲属供体的受者，其发生IgAN 复发的风险增加1.931 倍。Wang 等［11］研究结果显示，LRD 移植受者的移植物丢失率与URD 相比更高〔LRD 受者与URD 移植物丢失率的比例分别为11%（10/95）与4.5%（5/112），P ＝0.009〕，而引起移植物丢失的原因与IgA 肾病的复发有关，作者进一步统计发现与URD 受者相比，LRD 受者的移植后IgA 肾病复发的发生率更高，与本研究的结论一致。亲属活体供肾的复发风险明显增加，这在一些小型研究中也有报道［12-13］，采用亲属活体肾移植治疗终末期IgA 肾病患者可能会对移植物的长期存活率产生负面影响［11］。研究显示，复发的原因可能在于IgAN有家族聚集性发生的现象，遗传因素在家族性IgA肾病的发生中起到关键作用，因此，移植时选择同家族亲属活体供肾，具有家族聚集性的IgAN 复发的可能性更大［14］。虽然亲属活体肾移植的复发率稍高，但禁止亲属捐赠是不合适的。因此，当有家族性IgA 肾病，术前应严格排除有潜在疾病的亲属捐献。

慢性肾衰竭的发病年龄越来越趋向于年轻化，在肾移植手术时受者的年龄也被证明在IgAN 复发中起作用（OR ＝1.264，95%CI ＝1.089 ～ 1.582，P ＝0.016），本研究复发组的平均年龄为35 岁，较未复发组42 岁的平均年龄偏小。在此方面，Han 等［15］收集221 例肾移植受者，这些受者的终末期肾病可归因于活检证实了的IgAN。进行多因素的COX 回归模型分析，其中受者年龄作为一项影响因素时（HR ＝0.40，95%CI ＝0.20 ～ 0.79，P ＝0.009），发现手术时年龄越小复发越明显。Ponticelli 等［16］之前的一份报告也支持这一观点。Ahn 等［17］研究发现患者接受肾移植术时的年龄与IgAN 复发有一定相关性，该研究将56 例原发病为IgAN 的肾移植受者，按其手术时年龄分为未成年组（＜20 岁）和成年组（≥20 岁），发现未成年组IgAN 复发率高于成年组，表明20 岁以下患者IgAN 更易复发。Nijim 等［18］的研究也证实患者接受手术时的年龄越小，移植肾IgAN 的复发率越高〔（37.7%±2.3%）比（44%±1.3%），P ＜0.05〕。有研究表明［15］，随着随访时间的延长，IgAN 的复发率也越来越高，往往是因为IgAN 患者的接受移植的年龄越小，可以接受移植随访的年限越长，因而复发率也会更高。年轻个体机体免疫系统功能更加健全完备，免疫复合物的形成与沉积比年老者更多，这可能是年龄成为影响IgAN 复发的危险因素的原因。

HLA 作为组织细胞的遗传标记，在免疫应答、调控以及抗原识别与提呈等方面发挥重要作用［19］。唯一与受体和供体均相关的危险因素是HLA 配型。澳大利亚和新西兰的研究发现［15］，在亲属活体肾移植中，HLA 完全匹配的供受体与HLA 错配个数≥1 个的供受体相比，患者复发风险显著增加（HR ＝2.7）。HLA 匹配的越好，也成为复发的危险之一，与本研究的结果一致。McDonald 等［20］的研究也发现供、受者HLA 完全匹配使得受者发生IgAN 复发的风险性更高。但Oriz 等［21］研究却发现零点错配更常见于肾移植术后IgAN 未复发的受者，造成结果截然不同的原因可能与其研究对象有关，前一研究包括了尸肾供者，而后者中均为活体供肾。HLA 特异性也是被研究的因素，作为一个潜在的IgAN 复发的因素。具体来说，HLA-B35和DR4 在IgAN 人群中有较高的代表性，在一些研究中［15］，它们的存在似乎与复发风险的增加有关。供受者之间的HLA 相容性依然是目前肾移植术前考虑的重要因素，不必一味的追求所有点位的零错配。

还有一些其他可能与IgAN 肾病复发有关的危险因素：免疫抑制剂对于IgAN 肾病的复发有一定的影响。有研究表明，他克莫司低血药浓度（血药浓度＜4 μg/L）可能是移植肾IgAN 复发的诱因［22］。他克莫司作为钙调免疫抑制剂，低浓度导致T 淋巴细胞介导的细胞免疫异常，从而介导免疫炎性反应损伤肾功能，同时该研究根据临床及病理特点提示，调整他克莫司在有效血药浓度是防止移植肾IgAN 复发以及保护移植肾生存的重要环节。吗考酚酸酯能够选择性抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶，抑制嘌呤合成的启动途径，吗考酚酸酯与其他免疫抑制剂不同，它不仅作用于B 淋巴细胞还可以作用于T 淋巴细胞，因此可使抗体生成受阻同时降低IgA 产物的沉积［23］。吗考酚酸酯可以在一定程度上降低复发性IgAN 患者的蛋白尿和血清肌酐水平，改善临床症状［24］。但Chandrakantan等［25］回顾性分析了152 例原发病为IgA 肾病的肾移植受者，将其分为硫唑嘌呤治疗组和吗考酚酸酯治疗组 ，随访3 年发现，两组的复发率无统计学意义，并且两组之间复发性IgA 肾病患者移植肾存活率也无统计学差异，将硫唑嘌呤换成吗考酚酸酯治疗，并不能减少IgA 肾病复发。因此吗考酚酸酯在复发性IgA 肾病的疗效尚不确定。现阶段国内移植中心常规采用的是三联免疫抑制方案（CNI+MMF+Pre），应持续监测免疫抑制的血药浓度，保证药物在治疗窗内。Ponticelli 等［16］还表明蛋白尿（≥1 g/d）与复发风险显著相关，尿蛋白水平越高，复发率越高。蛋白尿到底是肾移植后IgAN 复发的原因还是结果目前尚无定论，但是严格控制蛋白尿对复发的IgA 肾病预后是有利的［26］。

本研究通过单中心研究分析，供体的类型、受体的年龄以及HLA 的错配数均是IgAN 复发的危险因素。目前，我们还没有能够清楚的认识到患者复发的机制，尚且缺乏大规模、详细、前瞻性、多中心队列研究来描述组织学和临床复发的危险因素。