快进展型青春期威廉姆斯综合征女童1 例GnRHa 治疗分析

姜丽红 鲍鹏丽 郑荣秀 刘戈力

天津医科大学总医院儿科（天津 300052）

威廉姆斯综合征（Williams syndrome，WS）又称Williams-Beuren 综合征（Williams-Beuren syndrome，WBS；OMIM 194050）属于罕见病[1]。多数患儿因先天性心脏病首诊[2]，但WBS临床表现涉及儿科多个专业。对于儿科内分泌医师，当接诊身材矮小、性早熟等患儿同时合并先天性心脏病，智力发育落后时，应警惕该病。本文回顾分析1例以快进展型青春期首诊的WBS女童的临床资料。

1 临床资料

患儿，女，9岁5月龄，因乳房增大1年余、月经来潮3次就诊。体格检查：精神好，特殊面容（高前额、鼻梁扁平、鼻孔前倾、唇厚、面圆、颊丰满、人中长、小下颌），双肺未闻及啰音，心音有力，律齐，未闻及杂音，腹软，肝脾肋下未触及，肌力肌张力正常。专科查体：身高137 cm（P50）、体质量32 kg（P50～P85），乳晕色深，大阴唇色深，皮肤未见牛奶咖啡斑。患儿有先天性斜视，幼时发现弱视及智能发育落后，生后行先天性心脏病筛查时发现主动脉瓣上狭窄，5岁时行换瓣术。患儿系G2P2，胎龄40周，经产道娩出，生后无窒息抢救史，出生体质量2 450 g。生后母乳喂养，1岁断母乳。预防接种无遗漏。父母体健，非近亲结婚，有一姐姐，体健。否认遗传病家族史。实验室检查：血常规、血电解质、肝肾功能、肾上腺皮质功能、甲状腺功能、甲胎蛋白、绒毛膜促性腺激素均无异常，血钙9.28 mg/dL；促卵泡生成素（FSH）7.12 mIU/mL，促黄体生成素（LH）3.43 mIU/mL，雌二醇（E2）57 pg/mL，泌乳素（PRL）23.51 ng/mL，孕酮（P）0.1 ng/mL，睾酮（T）27.08 ng/mL。口服葡萄糖耐量试验（OGTT），无糖耐量受损和空腹血糖受损。染色体 46 XX；骨龄 11.5 岁。垂体CT（因患儿曾行心脏换瓣术未行垂体磁共振）平扫未见异常。子宫卵巢B 超示子宫体积37 mm×22 mm×30 mm，内膜5 mm；右侧卵巢25 mm×19 mm×15 mm（3.7 mL)，>4 mm卵泡3个，最大直径8.1 mm；左侧卵巢24 mm×18 mm×18 mm（4.1 mL），>4 mm卵泡4个，最大直径7.5 mm。

为明确病因，经家长知情同意，采集患儿静脉血，从中提取基因组DNA 行医学外显子检测。结果发现，患儿7 号染色体长臂存在约1.46 Mb 的缺失，为致病性变异。该区域中包含基因：BAZ 1 B、ELN、FKBP 6、FZD 9、GTF 2 I、MLXIPL、NCF 1、STX 1 A（图1）。

根据患儿系小于胎龄儿，有特殊面容、主动脉瓣上狭窄、智能发育落后、性早熟等临床表现，结合基因检测结果，确诊为WBS。因患儿骨龄提前2 岁，年龄身高标准差数值（SDS）为0，而骨龄身高SDS 为-1.92，FSH 7.12 mIU/mL，LH 3.43 mIU/mL，E 2 57 pg/mL，符合快进展型青春期的诊断标准[3]。按照中枢性性早熟的方案处理，给予促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）3.75 mg IH，14天后强化1次，以后每28天1次治疗。同时监测身高、体质量、性征、骨龄及性激素水平。患儿自2019年7月开始治疗，至2020年1 月时，患儿身高139 cm，体质量33 kg，骨龄身高SDS -1.62，FSH 2.52 mIU/mL，LH 0.24 mIU/mL，E2 <10 pg/mL；2020年7月时，患儿身高142.3 cm，体质量35 kg，骨龄身高SDS -1.55，FSH3.13 mIU/mL，LH 0.67 mIU/mL，E2 <10 pg/mL。

2 讨论

WBS 是一种罕见的以多器官功能紊乱为表现的遗传性精神发育迟滞性疾病。1961年和1962年新西兰Williams和德国Beuren相继报道该病，因此称为WBS。WBS 在活产婴儿中的发病率约为1/10000[4]，是由7q11.23缺失导致，常见缺失区域为1.55～1.84 Mb。该病属常染色体显性遗传病，但多数患儿为散发，部分有家族史。

中枢性性早熟或青春期早发育在WBS 患儿中并不罕见。1997 年，美国学者首次报道WBS 患儿出现性早熟，该患儿7.5 岁乳腺发育，8.5 岁月经初潮[5]。2006 年首次报道，应用GnRHa 治疗WBS 性早熟女童，9 岁WBS 女孩因乳腺发育1.5 年就诊，就诊时身高134 cm（P50～P75），骨龄11 岁，预测成人身高151.8 cm，靶身高160.5 cm，给予GnRHa治疗2.5年，骨龄12.5岁，预测成人身高162.2cm[6]。因此，GnRHa治疗可以改善WBS患儿的终身高，且治疗安全。研究报道，24 例中枢性性早熟和青春期早发育的WBS 女童，13 例接受GnRHa 治疗，观察至成年阶段，治疗组女童的最终身高为（157.2±6.5）cm，明显高于对照组的最终身高（151.4±5.6）cm[7]。34例WBS患儿中，5例7～8岁乳腺发育，骨龄提前2～2.5岁；其中2例应用GnRHa 治疗2 年，9～10 岁月经初潮[8]。93 例WBS女孩中，17例出现性早熟，其中5例接受GnRHa治疗，未予治疗的12例女童的月经初潮年龄为（9.3±0.7）岁，而接受治疗女童的月经初潮年龄为（11.8±1.6）岁[9]。目前，国内应用GnRHa 治疗WBS 患儿报道很少。本例患儿就诊时符合快进展型青春期诊断标准，骨龄较年龄增快2 岁，年龄身高SDS 为0，而骨龄身高SDS为-1.92，经GnRHa治疗1年，年龄身高SDS仍为0，而骨龄身高SDS 为-1.55，预测成人终身高明显改善。同时由于本例患儿智力落后，性格又过于友好，缺乏自我防御能力，对于性早熟的干预解除了家长的焦虑。目前关于WBS 性早熟的发病原因尚不明确。

图1 患儿医学外显子检测结果

除性早熟外，WBS患儿还具有内分泌系统其他疾病。研究发现，WBS患者婴幼儿时期高钙血症的发生率较高。然而因高钙血症引起严重心律失常的概率较低，多表现为脱水、高尿钙症和肾钙质沉积[10-11]。本例患儿就诊时9岁5月龄，血钙无异常，双肾B超未发现钙质沉积，24小时尿钙为1.5 mg/kg。但仍有报道，WBS 患者成人阶段存在高钙尿症，引发反复泌尿系感染导致尿道狭窄、膀胱输尿管反流等[12]。另外，身材矮小在WBS 患儿中的发病率也很高，部分患儿合并生长激素缺乏症，应用重组人生长激素治疗效果尚可[9]。WBS 另一个常见的内分泌疾病为甲状腺功能减退症，可表现为先天性甲状腺功能减退亦可表现为亚临床甲状腺功能减退[8,10]，本例患儿甲状腺功能无异常。

心血管异常在WBS 中发病率很高，80%以上的WBS患者伴有各种心血管畸形，其中以主动脉瓣上狭窄最多见，约占64%[13]。其机制在于WBS患者染色体7 q 11.23 缺失导致，其中包含ELN 基因。ELN 编码的蛋白为弹性纤维结构蛋白，基因缺失导致弹性蛋白丧失，使血管内皮下的平滑肌细胞增生，从而引起主动脉瓣上狭窄等特异性的心血管异常。本例患儿存在主动脉瓣上狭窄，5岁时行人工换瓣手术。

WBS患者具有特殊面容特征，而且面部特征随年龄增长而愈发明显。根据这些面部特征，有学者对来自19个国家286例WBS患者进行面部特征数据的采集，发现其中90%的患儿眶周丰满，鼻梁扁平；75%的患儿人中长、嘴宽、小下颌等。通过面部识别系统可以帮助临床医师诊断WBS患者[14]。

综上所述，WBS 患儿可出现多系统受累的表现，内分泌系统常表现为婴儿期一过性高钙血症、身材矮小、性早熟（快进展型青春期）和甲状腺功能减退症，其中性早熟可以应用GnRHa 干预，以改善患儿成年终身高，缓解家长的焦虑。国内文献关于WBS 的报道患者数量较少，其中患者最多的为9 例[15]，而且多是针对基因测序的分析，关于患者治疗的大样本文献较少。相信随着基因检测方法的广泛应用，将会拓展我们对该疾病的认识。