人造器官的未来

器官重建与制造

竞争，似乎是贯穿于生命演化进程的最重要的主题。

早在1859年，达尔文就发表了著作《物种起源》，其核心思想之一就是“物竞天择”，系统阐释生物个体间存在竞争，能适应者才能留存。生物个体之间存在竞争，那对于组成生物个体最基本的单位——细胞——而言，是否一样存在竞争呢？如果存在，不同物种之间的细胞竞争又是什么样的呢？

1974年，西班牙科学家最早发现了“细胞竞争”这一生物学现象。科学家将果蝇作为研究对象，通过遗传学操作，让一部分果蝇的细胞产生基因突变，并将其与正常的果蝇细胞一起培养。研究发现，这些基因突变的果蝇细胞很快就会死亡，被正常的果蝇细胞所取代。另一个有趣的现象是，这种细胞间的竞争只存在于细胞混合的培养环境中，如果某些突变细胞构成了组织，这些组织就不再会被正常细胞或组织所取代。

如今，科学家正在利用“细胞竞争”的原理，尝试解决以往很难取得突破的科学问题。最近，《自然》杂志在线发表了一项最新研究成果，研究者发现，在小鼠、大鼠、猕猴、牛和人类等多种哺乳动物的干细胞之间，也存在细胞竞争的现象。科学家通过分析并调控物种之间影响干细胞竞争的关键因子，成功获得了异种嵌合的早期胚胎。这一成果可能为人类的器官再造带来新的希望。

从细胞竞争到人造器官？怎么就从普遍生物现象说到了人类器官培养呢？这就要从干细胞的胚胎嵌合技术说起。胚胎嵌合技术：

让异种器官再造成为可能

干细胞是一类具有较高发育潜能的特殊细胞类型，以胚胎干细胞为例，它能够从发育早期的胚胎中分离出来，具有可以分化为个体的几乎全部细胞、组织和器官的能力。

科学家发现，将小鼠的胚胎干细胞注射到另一个受体囊胚中，干细胞可以与囊胚的内细胞团细胞共同生长、发育，最终形成同时包含供体干细胞和受体胚胎两种细胞的嵌合体小鼠。

仅利用小鼠的胚胎干细胞就可以实现小鼠的胚胎嵌合，如果有了多个不同物种的干细胞又会怎么样呢？2010年，日本科学家利用小鼠、大鼠两种啮齿类动物的干细胞开展异种嵌合实验。他将大鼠的诱导性多能干细胞注入一种Pdxl基因被敲除的小鼠的囊胚中（敲除该基因后，小鼠会因胰腺缺陷死亡），成功地在小鼠体内获得了来自大鼠的胰腺器官。这是首次在异种动物体内获得完整的功能器官。在随后的研究中，科学家将小鼠、大鼠的干细胞与基因修饰动物结合，成功获得了胸腺、肾脏等多种器官，并证明了所获得的异种器官具有正常的生理功能。

利用干细胞的发育潜能，通过异种嵌合技术在动物体内实现异种组织、器官再造，理论上能够从非人类物种身上获得完全源于人类自身干细胞的组织或器官，这使干细胞异种器官再造有望成为人类移植器官的新来源。

近年来，科学家在干细胞的异种嵌合领域获得了一定的突破。例如，2013年，美国科学家通过改进胚胎干细胞的培养体系，成功实现了异种早期小鼠胚胎嵌合;2019年，猴一猪的嵌合也获得了一定的突破。虽然胚胎嵌合研究获得了很多成果，但目前，嵌合效率依然低下，是异种嵌合领域亟待解决的瓶颈问题。科学家总结胚胎嵌合效率低的主要原因是：发育时间不匹配、供体细胞竞争力不足、受到进化距离的影响。进化距离较大的物种，发育模式差异较大，难以形成嵌合体或嵌合比例很低等等。

跨物种间的干细胞大乱斗

2021年1月28日，科学家Jun Wu的研究团队在《自然》杂志网站在线发表题为Cell Competition Constitutesa Barrier for|n terspecies Chimerism（细胞竞争是物种间嵌合的障碍）的文章，该研究首次揭示影响物种间嵌合的主要原因之一是细胞竞争，并阐明了细胞竞争的机制。

科学家首先尝试了大一小鼠和牛等不同物种的多能性干细胞进行共培养，以每平方厘米存活的细胞数量为指标，判断细胞的凋亡程度。科学家惊奇地发现，不同物种的多能干细胞之间存在细胞竞争的现象。例如，在一例不同物种的多能干细胞培养中，第3天时，物种A的多能干细胞逐渐凋亡，物种B的多能干细胞持续增长，在生长第5天时，物种A的多能干细胞就只有少数幸存。

那么，这些存活下来的物种A多能干细胞和单独培养的物种A多能干细胞有什么区别呢？科学家又做了测序分析，测序结果发现，幸存的物种A多能干细胞中一个被称之为NF-kappa B的信号通路被激活，说明上述信号通路的激活会促进细胞凋亡，于是科学家就大胆尝试，如果在正常细胞中调控这些基因，会不会对细胞凋亡产生影响？科学家通过敲除表达抗凋亡基因Bc12或者NF-kappa B信号通路中一些关键的基因，尝试抑制细胞凋亡。结果令人惊喜——研究发现，经过基因修饰的物种A多能干细胞可以在共培养的环境中生存，细胞竞争现象消失了。在体内实验中，经过胚胎注射，异种嵌合的阳性比率升高了，并且可以发现，供体细胞开始参与胚胎三胚层分化。

不仅如此，研究人员还尝试将不同物种处于另一种状态的干细胞——始发态干细胞共同培养，比较它们之间的细胞竞争力。大小鼠之间的多能干细胞竞争力状态相似，因此未发现明显的细胞竞争现象;但大小鼠和牛的始发态干细胞之间，相对竞争力状态则并不相似，在共培养体系中，这种竞争力状态的不同会导致细胞竞争的发生，竞争力强的始发态干细胞会诱导竞争力弱的凋亡。研究人员认为，这种竞争力状态可能与物种间的进化距离密切相关。

如果说原先细胞竞争机制在异种嵌合中像个“黑箱”，那么这一次的研究成果就是一窥箱内秘境的一步。该研究发现，不同物种的干细胞之间，在特定的阶段会发生细胞竞争的现象，并揭示了细胞竞争的机制，为深入了解影响异种嵌合效率的壁垒提供了理论基础。当异种细胞进入受体后，如果其所遭受的细胞竞争可以通过基因技术进行有效控制，那么相信异种嵌合技术将会再上一个台阶。

人造器官、異种嵌合技术之所以成为关注的焦点，与目前器官移植缺口巨大、器官捐献量不足、配型较难等问题息息相关。每年等待器官移植的患者有30万，但只有较少的病人能够进行器官移植。人造器官是解决器官移植缺口问题最有前景的途径之一，而目前器官再造有了体外器官3D打印、类器官、异种嵌合等多种可能。

细胞竞争原是普遍存在的生物现象，却在不断求真的科学探索中，成为可能解救数万人生命的理论基石。科学的进步让许多神话故事成为现实，例如千里眼、顺风耳，可以是手机和视频通话的远古想象，嫦娥奔月的传说反映的是人类探测月球的愿望……曾经，嵌合体是《荷马史诗》中的怪兽，但是在不远的将来，科学的进步和发展则有望使异种嵌合在法律和伦理的有效监管下，成为可能解决人类器官移植供体短缺问题的“神兽”，让更多生命获得再次拥抱世界的机会。

本文内容来自“中国科普博览”公众号.ID：kepubolan