太赫兹成像和光谱在医疗领域的应用综述

韩丽娜，教媛媛，宁 威

(1.沈阳航空航天大学 电子信息工程学院，沈阳 110136；2.辽宁省重要技术创新与研发基地建设工程中心，沈阳 110623)

0 引 言

太赫兹波(terahertz，THz)指的是频率为0.1～10 THz的电磁波，波长为0.03～3 mm，波数为3.33～333 cm-1，该波段介于毫米波与红外之间。而太赫兹技术将光子与电子这两大领域的特点结合在了一起，其中，涵盖了材料工程、光学、化学及物理学等不同的学科，属于交叉型学科。

近年来，随着国内外学者对太赫兹技术的不断深入研究，此技术已经广泛应用于通讯及军事方面，同时，其在医疗领域也取得较多成果[1]。太赫兹技术按照信号处理与检测原理的特点，可以分为太赫兹光谱和太赫兹成像技术，这2种技术不仅用于核磁共振成像，还可用于皮肤癌检测。与X射线相比，太赫兹波具有较低的光子能量(1 THz=4.1 meV)，可以避免X光医学成像所带来的副作用[2]。另外，水分子对于太赫兹波表现出了强烈的吸收性，因此，在医学方面可以利用太赫兹光谱技术去观察肿瘤组织中含水量与正常细胞的差别，从而判断肿瘤的发展情况，也可利用含水量的多少鉴别正常组织和炎症皮肤组织。本文对太赫兹时域光谱技术和太赫兹成像技术进行梳理，总结了太赫兹在表皮组织、肿瘤研究、生物体细胞以及中医药学等方面的研究现状，并对其在医疗领域的发展方向做了展望。

1 太赫兹光谱和成像技术

1.1 太赫兹时域光谱技术

太赫兹时域光谱 (terahertz time domain spectroscopy，THz-TDS)[3]技术属于一种全新的光谱探测手段，利用时域中扫描透射或反射太赫兹脉冲的超短脉冲去测量产生的电磁场的时间变化。此项技术基础系统组成包括时间延迟控制系统、发射晶体、太赫兹探测装置、分束镜及飞秒激光器，图1为THz-TDs系统中基础结构原理示意图[4]。工作过程中，脉冲通过飞秒激光器发出，之后在分束镜的作用下变成了2路，也就是探测脉冲与泵浦脉冲，其中，泵浦脉冲会在时间延迟系统的作用下通过发射晶体发出太赫兹脉冲。而探测脉冲则会通过太赫兹探测器，进而对太赫兹探测进行驱动完成对脉冲强度的检测。经由调整时间延迟系数，能改变上述2种脉冲间存在的延迟情况，然后获取到太赫兹脉冲在频域波形及整体时域中的情况。之后进行一定的傅立叶变换就能将待测样本的频域谱图绘制出来，再基于此得到具体的投射、折射及吸收等各项具体的光学参数[5]。

图1 太赫兹时域光谱系统Fig.1 Terahertz time domain spectroscopy system

基于对不同样本采用不同的探测方法，可以将太赫兹时域光谱系统分成2类：透射式[6-7]和反射式系统[8]。太赫兹时域系统原理图如图2，这2类系统具有几乎完全相同的工作原理，都是在分束器的作用下，发射出来的飞秒激光脉冲被分成了2路：①抽运光，其作用是发射超短波脉冲；②探测光，作用是对太赫兹在频域及时域的脉冲产生的瞬间电场振幅进行探测，经由扫描激光与太赫兹脉冲之间延迟时间的变化，进而获取此脉冲电场内的能量强度在不同时间内的变化波形。透射式太赫兹系统示意图见图2a[9]，该系统被广泛应用于材料的研究，包括电解质、导体、超导体、有机无机材料、液化气体和火焰等[9]。二者的不同就是反射式系统中的探测器主要是对从样本表面反射出来的太赫兹波进行接收的，图2b为反射式太赫兹时域系统的原理示意图[10]。针对于这一原理，在实际应用中根据不同需求去选择所需的光谱系统。

图2 太赫兹时域系统原理图Fig.2 Schematic diagram of terahertz time domain system

在医学领域中，研究人员通过太赫兹光谱手段来获得样品在太赫兹波段的光学性质(吸收和折射参数)。还可利用太赫兹波在大分子振动(转-振)跃迁的研究来得到分子水平上的生物信息。目前THz-TDS作为一种新型技术，已经广泛应用于生物医学和中草药领域。生物医学中可测量不同生物组织的特性、分析染色体、细胞以及蛋白质，对生物体的遗传学进行分析和检测；中草药中可判断药物对于光谱的不同吸收程度。

1.2 太赫兹成像技术

太赫兹成像技术的主要工作原理就是通过太赫兹波对样本进行照射，对于其产生的反射及透射信息展开分析及处理，进而绘制出太赫兹图像。基础的成像系统构成包括计算机系统、数据采集器、太赫兹探测装置、光学系统及光源[11]。

按照不同的波形，可以将太赫兹成像分成脉冲成像[12]与连续波成像[13]2种。其中，脉冲成像与时域光谱技术的工作原理相近，即检测元件将包含位置信息的信号转换成电信号，并由电信号将图像处理单元转换成二维图像[14]，从而获得物体内部的折射率分布情况。而连续波则针对样本的边缘损伤或者是内部构成不同经太赫兹波散射后，导致电磁场的强度有不同的分布，此变化在物体成像的过程中会产生不同的明暗对比，进而对样本具体的损伤位置、内部材料及形状等进行判断，其系统复杂度和成本较低。在对物体成像时，为了提高测量太赫兹脉冲的稳定性和准确性，研究者们又将差分成像技术与其结合在了一起。2007年，B.Pradarutti等[15]制定了差分成像系统的开发方案如图3，提出的光路系统见图3a。通过2组8个InGaAs光电二极管构成像素数量为8个的线装光探头平衡探测装置完成了差分成像。图3b为当时的8通道平衡探测装置原理图。探头中各光电二极管产生的像素点均具备0.5 mm的直径大小，2个紧邻的像素点具有0.75 mm的间距，把探测器两旁的线形光电二极管阵列中输出的对应像素点的光电信号强度相减，就能够获取8个像素对应的差分信号强度[16-18]。

图3 太赫兹差分成像系统Fig.3 Terahertz differential imaging system

在对太赫兹脉冲成像的不断研究中发现，成像质量在很大程度上会受到偏振因素的影响，根据太赫兹电场具备的偏振态制定的成像方案如图4[19-20]，通过对<111>晶面的切割进行ZnTe晶体的探测，探测光先是从四分之一的波片通过，之后再经过与水平线垂直度离轴抛物面镜上面的小孔和太赫兹光波一起向ZnTe晶体射入，之后再射出，探测光继续从二分之一波片与沃拉斯顿棱镜(Wollaston prism，WP)通过，最终射入平衡探测装置。经由对波片与WP的角度进行调节，就能够改变太赫兹电场产生的偏振强度。此外，从实验也能看出，经由无偏振现象的分束器发射出来的光对另外一个具有偏振的光束进行检测的试验方法[21-22]。

图4 太赫兹偏振系统Fig.4 Terahertz polarization system

随着太赫兹成像技术的逐渐成熟，人们对图像的分辨率有了更高的要求。研究人员很快对自混频相干成像[23]和共聚焦成像[24]进行研究。前者是为了判断样本的成像深度，可用于观察伤口的切口大小。后者是为了提高样本的分辨率。混频成像系统和共聚焦成像系统如图5，图6[23-24]。

图5 混频成像系统Fig.5 Mixing imaging system

图6 共聚焦成像系统Fig.6 Confocal imaging system

2 太赫兹成像和光谱在医疗领域的应用

THz波具有低光子能量，1THz的光子能量约为4 meV，对生物电离不会造成组织破坏，因此，可以实现物质的无破坏成像，可以实现对人体小创口、非电离的安全检测。在生物医学方面具有较为广阔的应用前景。随着THz-TDS技术在成像领域的进一步发展，其图像的质量、稳定性、分辨率和深度也在逐步提高[25-26]。目前，太赫兹成像研究集中于肿瘤组织的病变性质，如皮肤基底细胞癌、肝癌、宫颈癌等癌变细胞。美国、澳大利亚以及中国在这方面取得了显著的成果[27-28]。与传统成像技术相比，太赫兹成像技术具有更高的空间分辨率和穿透性，可用于不透明材料的识别与成分分析，同时可以实现样品的无损检测，因此，太赫兹在医学检测和诊断方面具有较大的应用价值和发展潜力[29]。

2.1 太赫兹光谱技术的应用

2.1.1 氨基酸和多肽

太赫兹波段和氨基酸、多肽吸收能量有直接的关系，根据太赫兹所处波段的特殊性可直接判断氨基酸和多肽能量吸收阶段。以目前太赫兹的技术发展，其在氨基酸和多肽研究中取得了较好的成果。

Liu等[30]利用THz-THS系统采集了不同的氨基酸，包括丙氨酸、蛋氨酸、亮氨酸和缬氨酸的不同阶段光谱，分布在0.1～3 THz，如图7。从得到的光谱图中发现，虽然其结构相似，但是吸收光谱还是存在着明显差异，从图7中可以观察到，不同氨基酸的吸收光谱峰值对应有所差异，吸收波整体的变化也相应不同，对应的能量也都不同。

2.1.2 DNA

随着太赫兹光谱技术近几年的不断发展，利用该项技术可以对不同分子能量进行检测，包括DNA等。由于DNA是一种生物大分子，其生物能量在太赫兹波段内，因此，太赫兹可直接对其进行检测[31]。目前该项技术在DNA领域广泛应用。由于太赫兹不同波段对DNA分子吸收光谱是不一样的，图8主要是针对2’-脱氧胞嘧啶核苷酸和5-甲基胞苷分子的太赫兹吸收光谱图。Zhang等[32]研究了一项新的太赫兹光谱技术，利用该项技术可以获得不同浓度下溶液中DNA的透射谱图，从图8中可以明显观察到，0.23和0.92 μg浓度的DNA透射波动范围有所差异，0.92μg浓度的DNA透射光谱较集中。

2.1.3 中药材

太赫兹技术不仅可以应用在氨基酸等生物大分子中，在中医药方面也有广泛的应用[33]。目前该技术在中药领域主要应用于药品鉴定和质量控制。如天然牛黄和人工牛黄，真假大黄的不同产地、成分及品种，部分研究人员站在质量控制的层面对黄埔金胺里面所含的有毒成分进行检测[34]。图9是利用太赫兹时域光谱技术得到的当归、茯苓、枳实和板蓝根的吸收光谱[35]，结果显示，3种草药在0.2～2.2 THz波段的光学特性有显著差异[36]。北京大学研究者采用基于支持向量机的太赫兹时域光谱结合主成分分析方法对四川等地药材川芎和抚芎进行了鉴别，分类准确率为99.9 %。中国农业大学研究者研究了4种郁金香，金黄郁金、绿郁金、温郁金和桂郁金，研究结果表明，利用太赫兹技术可以对相近属性的中药材进行识别[37]。清华大学研究者利用太赫兹时域光谱技术对2个产地的天麻素进行了检测，实验数据表明，从2个不同产地的天麻提取的天麻素的太赫兹光谱是不同的[38]。北京大学研究员利用该技术对草红花与藏红花展开了分类识别，其准确度高达百分之百，而对于人工与天然牛黄的鉴别中，准确度也各自高达100%和90%[39]。

图7 不同氨基酸的THz吸收光谱图Fig.7 THz absorption spectra of different amino acids

图8 不同DNA的THz光谱图Fig.8 THz spectra of different DNA

2.2 太赫兹成像技术的应用

2.2.1 表皮组织

太赫兹波对皮肤含水量的检测具有较高的灵敏度和准确性。通过太赫兹波检测皮肤中的含水量，从而了解皮肤的状态，包括皮肤干燥，过度饱和，皮肤炎症等问题。一般来说，病理性皮肤，如皮肤炎症，皮肤过敏或烧伤的含水量分布明显不同于正常皮肤。皮肤和其他组织中的含水量越高，随着细胞、蛋白质以及肽类物质的密度变化，组织结构也在逐渐发生变化。基于这些有利因素，太赫兹光谱为检测皮肤烧伤情况的成像诊断打下了基础[40-42]。

图9 药材的吸收光谱Fig.9 Absorption spectrum of medicinal herbs

来自美国华盛顿大学的 Arbab[43-44]等研究者们对小鼠皮肤产生程度不同的烧伤情况展开了太赫兹时域光谱实验，并对烧伤程度分别为1，2，3度的小鼠皮肤细胞组织产生的成像图进行了比较，其中涵盖了吸收光谱与反射光谱。实验发现，针对于不同的烧伤程度，在0.5～0.7 THz，小鼠表皮灼伤组织的太赫兹吸收光谱程度更大，并且表现出比太赫兹波更高的反射率。在该波段的频率范围内，1度和2度的反射率较低，吸收程度较小，相对于没有烧伤的皮肤组织，3度的烧伤反射率高达30%，这可能是由于烧伤部位细胞组织的含水量较高，形成了水肿。在对烧伤组织程度的时间依赖性研究中发现，烧伤后的第3天，太赫兹反射率能够反映烧伤的程度，在此之前检测的结果与烧伤程度的相关性较弱，表明通过烧伤程度等级确认的光谱数据不是通过立即测量皮肤伤口获得的。

另外，在表皮组织的太赫兹研究中，有研究人员对皮肤毛囊、汗腺结构、皮肤细胞中的蛋白质、DNA多糖和氨基酸等进行了实验，并根据布鲁格曼介电常数近似理论和双德拜介电弛豫模型解释不同皮肤层介电函数的变化，对通过皮肤表面反射出来的太赫兹信号进行了模拟[45-46]。

2.2.2 肿瘤研究

医学应用方面，太赫兹波的优点较为显著，如对人体的穿透性较低、具备较强的非电离性，这些都为太赫兹技术能够完成对人体组织的无损及快速的诊断奠定了基础。Cheon等[47]研究发现，利用太赫兹显微成像技术获取浅表软组织肿瘤的指纹谱在癌症早期检测中发挥着重要的作用。2018年，Tyler等[48]利用太赫兹成像技术对癌症组织的鉴定结果可以辅助校正病理学结果。Yeo 等[49]通过太赫兹成像技术对人体的肺部和肠道内恶性肿瘤做出研究，得到了其可以辅助内窥镜进一步进行临床的结果。

目前，影像学是诊断早期癌症的重要检测方法，但传统的医学诊断技术对人体危害较大[50]。利用这一方法在正常肝脏组织与肿瘤组织上进行太赫兹光谱成像，如图10，其中白色部分为肿瘤组织，黑色部分为正常组织[51]，使得正常组织与肿瘤组织太赫兹成像取得较为明显的效果。

图10 肝脏正常组织与肿瘤组织Fig.10 Normal liver tissue and tumor tissue

采用光电导的THz-TDS系统对正常组织与肿瘤组织进行THz光谱检测，结果表明，用太赫兹时域光谱技术发现所观察到的组织切面更加清晰，如图11，相对于正常组织成像，肿瘤组织成像部分在图11中用黑色矩形区域表示，从颜色上看，正常组织颜色是偏橘红色的，但是根据成像结果表明，肿瘤组织的透射率高于正常组织[52]。

肝脏肿瘤组织的太赫兹成像如图12，图12a—图12c，分别是肝脏肿瘤样品在1.25,1.5和1.75 THz处检测到的成像结果，从图12中1.25 THz处所成图像可以看出，成像的对比度在低频下较差，随着频率的增加，成像部分的边缘散射逐渐减弱，并且图像的清晰度和对比度也得到了改善。因此，在合理的成像范围内，尽可能选择高频位置是获得高质量成像的关键[53]。

图11 太赫兹系统下的正常组织与肿瘤组织Fig.11 Normal tissue and tumor tissue under terahertz imaging

图12 肝脏肿瘤组织的太赫兹成像Fig.12 Terahertz imaging of liver tumor tissue

2.2.3 骨密度研究

法国M.Bessou等[54-55]利用THz-CT技术实现骨头太赫兹成像研究。该团队在二维太赫兹成像的基础上开发了一种新的三维太赫兹波段计算机断层成像方法，用于对干燥的人体骨骼进行成像，在无数的实验数据的统计下，得到了太赫兹光谱相关的折射率及吸收率的各项参数，它们在骨密度分析中有着很大的实用意义，这也是传统的X射线技术检测中无法得到的[56]。人体骨骼成像如图13，图13b和图13c分别是左髋骨的X射线成像和太赫兹成像，可见髋骨的X光是高度可透射的，髋骨的下部看起来是不可透射的。在图13c的太赫兹成像中可以清楚看出，髋骨翼包含更多的海绵状组织，髋骨的下部包含更多的密质骨[57]。该实验表明，太赫兹成像能够区分密致骨和松质骨。

2.2.4 太赫兹辐射热效应对生物体细胞的影响

太赫兹热辐射对生物体组织细胞的影响也受到各国研究者的广泛关注。英国利物浦大学G.C. Ferreira等[58]分别研究了不同功率太赫兹辐射对人体细胞组织的影响。哈佛大学医学院和洛斯阿拉莫斯国家实验室的研究者们[59]提出太赫兹检测技术很有可能对细胞进行无人状态下的单独接触，仅通过机器来完成，但是目前这个想法只是基于想象出来的，还没有得到证实。可以看到，太赫兹这一领域技术逐步作用于细胞的各种研究，在不久的将来，将取得重大的成果。

图13 人体骨骼成像Fig.13 Skeletal imaging of human body

3 存在问题及未来发展方向

本文主要通过对太赫兹时域光谱和太赫兹成像这2种技术展开研究，基于对不同样本不同的探测方法，可以将太赫兹时域光谱体统分成2类，即透射式和反射式系统。太赫兹成像分成脉冲成像与连续波成像2种。根据这2种技术主要针对表皮组织、肿瘤、细胞等展开研究。可以得到在0.5～0.7 THz内，表皮灼伤组织的太赫兹吸收光谱程度更大，并且表现出比太赫兹波更高的反射率。在中医药中，利用太赫兹时域光谱技术对不同草药进行鉴定[60]。

但是经过目前大量实验操作以及研究学者的讨论，太赫兹技术虽然较之前发展迅速，尤其在医疗领域阶段。但是仍然还存在很多问题需要探索和研究：①医疗诊断只限于特定研究，缺少对大多数病例的普遍性研究，由于目前太赫兹调谐范围的限制，多采用低频频段(<4 THz) 在医疗中进行研究，因此，基于这一现象，还需要对高频段太赫兹波在肿瘤、组织等领域展开研究，可以对其分析波谱以及成像；②水的吸收程度。水对太赫兹波的吸收非常强，生物分子的溶液环境 将引起极大的噪声，导致灵敏度差，甚至收集不到有效的太赫兹响应信号，无法在保持有水的原液状态下探测生物大分子的太赫兹响应谱。因此，需要在这方面对其实现突破；③在医学诊断方面，太赫兹检测有可能作为现有影像学与病理学的有效补充应用于肿瘤的早期诊断和手术切缘的判定，但目前这方面的应用还处于初级阶段，研究结果有限。

针对这些问题，在未来太赫兹发展阶段中， 提出以下几点目标：①增加太赫兹在医疗领域的全面发展，增加应用范围以及数据普及；②提高成像的分辨率，使成像更清晰在医学上；③将成像技术和检测特定蛋白质、核酸相结合，开发出新型检测仪器；④实时无损伤活体医学成像和在体客观病例检测。

4 总结与展望

本篇文章先是对太赫兹成像和光谱技术进行了介绍，之后又围绕着此技术在人体皮肤组织、肿瘤、骨质、生物体细胞、中医药学等领域的研究进行了综述,为今后太赫兹技术在医疗领域的应用奠定了基础。从目前的研究成果来看，太赫兹技术在医学检测和诊断方面具有较大的应用价值，将在医疗领域中成为一种十分重要的检测手段。不过根据当前的研究进展而言，太赫兹光谱与成像技术还要经过漫长的研究才能够真正应用在临床中。

目前，随着太赫兹器件的蓬勃发展，太赫兹光谱和成像技术也得到飞速发展。国内外许多研究机构围绕其光谱和成像等多领域应用展开研究工作，进一步促进了太赫兹领域的发展。我国在该领域的发展虽然起步较晚，但随着研究人员的不断努力，也取得了一些成果，仍有差距，需要日后国内外研究者的共同努力，相信太赫兹光谱成像技术将造福全人类。