右美托咪定对不同类型先心病患儿心脏手术预后的影响研究

刘永哲，魏碧玉，高明龙，孙 立，马亚群，徐龙河

随着体外循环(cardiopulmonary bypass, CPB)技术的发展，先天性心脏病(congenital heart disease, CHD)患儿术后病死率显著下降[1]，但是拔管时间、重症监护室(ICU)停留时间和住院时间延长仍然是影响预后的独立危险因素[2]。右美托咪定(Dexmedetomidine, Dex)在心脏手术的围术期已广泛应用，研究表明，Dex可显著改善成年患者的预后，促进其快速康复[3-5]，但Dex对紫绀型先天性心脏病(cyanotic congenital heart disease, CCHD)与非紫绀型先天性心脏病(acyanotic congenital heart disease, ACHD)患儿拔管时间、ICU停留时间、住院时间的影响及有效安全剂量鲜有报道。本研究拟通过观察Dex对0～1岁CCHD和ACHD拔管时间、ICU停留及住院时间的影响及其安全剂量，探讨改善CHD预后的可行方法，并提供理论基础。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取2018年5月—2019年2月在解放军总医院第七医学中心CPB下接受心脏手术0～1岁CHD 96例。①纳入标准:年龄≤1岁；体重≥2.5 kg。患儿监护人均对本研究知情并签署同意书。②排除标准：早产儿；肝、肾、肺、脑等重要器官疾病；术前有抢救病史；监护人未签署知情同意书；术中及术后出现重大并发症，如死亡、心搏骤停、体外循环脱机困难等。按照Dex用药剂量不同将ACHD患者[房间隔缺损(ASD)、室间隔缺损(VSD)、ASD合并VSD)]和CCHD[法洛四联症(TOF)、完全性大动脉转位(TGA)、心上型全肺静脉异位引流(TAPVC)、完全型心内膜垫缺损(CECD))]患儿分为ACHD对照组、ACHD低剂量组、ACHD中剂量组、ACHD高剂量组、CCHD对照组、CCHD低剂量组、CCHD中剂量组、CCHD高剂量组，每组12例。8组性别、年龄、体重、CHD类型比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究由解放军总医院第七医学中心伦理委员会批准，已在中国临床研究注册中心注册，注册号为ChiCTR1800019190。

表1 8组CHD患儿一般资料比较

1.2方法 8组患儿在病房建立静脉通路后进入手术室，入室后连接监护仪，常规监测心率、平均动脉压、经皮脉搏血氧饱和度及脑电双频谱指数(BIS)。ACHD和CCHD对照组泵注0.9%氯化钠注射液，ACHD和CCHD低、中、高剂量组于麻醉诱导前10 min静脉泵注Dex 1 μg/kg负荷剂量，随后ACHD和CCHD低、中、高剂量组分别以0.5、1、1.5 μg/(kg·h)的速率泵注Dex。咪达唑仑0.1 mg/kg，芬太尼注射液10 μg/kg，罗库溴铵1 mg/kg，全身麻醉气管插管后，超声引导下行桡动脉或股动脉穿刺测定动脉压、右侧颈内静脉或股静脉穿刺置入4.5 Fr三腔中心静脉导管测定中心静脉压。麻醉维持采用静吸复合麻醉，吸入1%～2%七氟烷。根据手术进程、术中血流动力学情况追加咪达唑仑、芬太尼和罗库溴铵，调整肾上腺素和多巴胺泵注剂量，维持BIS值在35～50。术中用药总量为咪达唑仑0.8～1 mg/kg、芬太尼30～40 μg/kg、罗库溴铵为3～5 mg/kg。手术结束后带管回ICU，继续按照术中剂量泵注Dex，若泵注过程中出现心动过缓(心率<100/min)则立即停止泵注。采用静脉泵注瑞芬太尼进行术后镇痛。术后逐渐调整呼吸参数，在气管拔管前停用Dex和瑞芬太尼，通过血气分析及血流动力学指标决定气管拔管时间。

1.3观察指标 观察并记录术毕CPB时间，术后拔管时间、ICU停留及住院时间，由同一位麻醉医生进行数据采集。

2 结果

2.1心血管并发症及CPB时间比较 8组围术期均未观察到Dex相关的心血管并发症，如心动过缓。8组CPB时间分别为：ACHD对照组(76.00±19.02)min、ACHD低剂量组(83.78±16.73)min、ACHD中剂量组(86.85±22.93)min、ACHD高剂量组(88.82±23.72)min、CCHD对照组(112.10±31.50)min、CCHD低剂量组(128.00±52.40)、CCHD中剂量组(116.33±32.90)、CCHD高剂量组(103.17±37.24)。ACHD对照组、低、中、高剂量组CPB时间组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。CCHD对照组、低、中、高剂量组CPB时间组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。但CCHD对照组、低、中、高剂量组CPB时间显著长于ACHD对照组、低、中、高剂量组(P<0.01)。

2.2拔管时间、ICU停留时间和住院时间比较 ACHD对照组、低、中、高剂量组拔管时间、ICU停留时间及住院时间组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。与ACHD对照组比较，CCHD对照组的拔管时间、ICU停留时间及住院时间显著延长(P<0.01)；与ACHD低、中、高剂量组比较，CCHD低、中、高剂量组拔管时间、ICU停留时间及住院时间显著缩短(P<0.01)。CCHD低、中、高剂量组拔管时间、ICU停留时间及住院时间均显著短于CCHD对照组(P<0.01，P<0.05)。见表2。

表2 8组CHD婴儿拔管时间比较、ICU停留时间及住院时间比较

3 讨论

研究表明CHD患儿预后与机械通气时间、ICU停留和住院时间显著相关[6]。本研究结果显示，CCHD低、中、高剂量组心脏拔管时间、ICU停留时间及住院时间显著短于CCHD对照组，说明围术期静脉持续泵注0.5 μg/(kg·h)Dex即可显著缩短病程，改善预后，但大剂量并未显示更优的预后。ACHD各组间心脏拔管时间、ICU停留及住院时间比较差异无统计学意义，说明不同剂量Dex对ACHD患儿预后无改善作用。

CHD患儿CPB期间因血液和非生理性管道直接的接触可诱发全身炎症反应综合征造成器官损伤；同时血液稀释、平流低灌注引起器官缺血再灌注损伤[7]。Dex可通过抑制机体炎症反应和氧化应激反应，促进细胞再生，激活细胞保护性信号通路[7]，减轻了各重要器官的缺血缺氧性损伤。CHD患儿术后1～3 d内普遍会发生心律失常，Dex可通过抗交感作用显著降低高风险CHD，包括TOF、TAPVC、TGA患儿室性心动过速及重要器官并发症的发生率[8]，从而改善预后。CHD患儿心脏手术后并发症的发生，与拔管时间、ICU停留和住院时间延长显著相关。CCHD病理生理复杂,体外循环时间多长于120 min、体外循环期间温度低、心外并发症发病率高，拔管时间、ICU停留时间和住院时间显著延长[2，8-9]。本研究结果显示，与CCHD对照组比较，CCHD各剂量组拔管时间、ICU停留和住院时间均显著缩短；与ACHD对照组比较，ACHD各剂量组拔管时间、ICU停留和住院时间比较差异均无统计学意义。本研究结果显示，CCHD对照组及各剂量组CPB时间显著长于ACHD对照组及各剂量组，说明虽然CCHD组CPB时间比ACHD组显著延长，但Dex却显著改善了CCHD患儿的预后，与既往研究结果相似[10-11]。

婴幼儿药物代谢系统不成熟，且Dex在该人群中药代动力学数据较少。既往研究表明，婴幼儿开胸术后Dex输注量为0.75 μg/(kg·h)时，即达到良好的镇静效果，高剂量Dex可造成心动过缓、低血压和高血压，但这些不良反应均为自限性的[4,12]。本研究8组CHD患儿围术期应用低、中、高剂量Dex均未观察到以上不良反应；CCHD低剂量组拔管时间、ICU停留和住院时间显著低于CCHD对照组，且随着Dex剂量的增加，以上指标有逐渐延长趋势，但组间两两比较差异无统计学意义。因此从有效性和安全性角度考虑，推荐0.5 μg/(kg·h)作为患儿心脏手术围术期持续泵注的剂量。

本研究结果显示，ACHD各组术后拔管时间、ICU停留和住院时间比较差异均无统计学意义，这可能是因为与CCHD组相比，ACHD组心脏畸形简单，CPB时间短，术后并发症少，Dex并未体现出对预后进一步的改善作用。目前有研究发现，由于Dex的镇静镇痛作用反而轻微增加了ACHD患儿拔管时间、ICU停留和住院时间[10]。限于目前大多数关于Dex在儿科中的应用多是观察性研究，Dex对ACHD患儿的预后作用仍需进一步做前瞻性随机对照研究来验证。

综上所述，Dex在婴幼儿中的应用研究较少，国内外尚缺少不同剂量组Dex对不同类型CHD患儿预后的影响相关文献。围术期持续静脉泵注0.5 μg/(kg·h)Dex可显著缩短CCHD患儿拔管时间、ICU停留与住院时间，为CHD患儿术后快速康复提供了理论基础。