多系统萎缩伴致命性直立性低血压三例

汤海燕

多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）是一种散发的大多30 岁以上起病的神经退行性疾病，临床少见且致命，进展较快[1]。MSA 在大于50 岁人群中平均发病率为1.9～4.4/10 万人，平均发病年龄为54～61 岁[2]，平均生存年限约为8～10 年[3]。该病主要表现为自主神经功能障碍、帕金森症状、小脑性共济失调及锥体束征。临床表型分为以帕金森症状为主的多系统萎缩-帕金森综合征型（MSA-P）及小脑性共济失调为主的多系统萎缩-小脑型（MSA-C）[4]。其病理特征为少突胶质细胞胞浆内出现以α-突触核蛋白异常积聚体为核心成分的嗜酸性Lewy 包涵体，此为确诊MSA 的依据[5]。MSA-P 型虽比帕金森病（Parkinson's disease，PD）发展快，且对多巴胺能药物反应较差，但临床诊断初期，神经内科医师仍然会存在困惑和误诊。现回顾性分析2018 年—2020 年浙江省湖州市中心医院神经内科诊治的3 例MSA-P 型患者，着重于直立性低血压这一重要临床特征，为临床提供诊治借鉴。

1 临床资料

病例1男性，74 岁，文盲，因“行动迟缓4 年余”于2018 年7 月首次入院。2014 年患者逐渐出现行动迟缓，双侧起病，无明显肢体震颤，伴嗅觉减退、便秘，2015 年无明显诱因下出现颈部前屈，未发现明显骨科病因，当地医院诊断“PD”予以多巴丝肼及普拉克索片口服，行动迟缓略有好转，颈部前屈无改善。入院查体：面具脸，颈部屈曲，卧位血压148/68mmHg（1mmHg=0.133kPa），立位1min 及3min 血压分别为150/70mmHg 及147/65mmHg。无眼震，口齿清，四肢及颈部肌张力增高，肌力正常，双侧巴氏征阴性，对指及握拳动作减慢，踏地运动减慢，左侧明显。美多巴负荷试验：用药前统一帕金森病评定量表第Ⅲ部分（UPDRS-Ⅲ）评分50 分，口服1 片多巴丝肼后1h 评分38 分，改善24%。头颅MR 示：（1）右侧颞叶软化灶；（2）老年脑、脑白质区散在脱髓鞘改变（见图1A-1C）。超声提示膀胱残余尿量约119mL，前列腺大小正常，诊断仍考虑“PD”。继续多巴丝肼125mg 三餐前1h 及普拉克索0.25mg 每天3 次口服，加用金刚烷胺0.1g 早、中及卡左双多巴控释片250mg 每天2 次口服，行动迟缓有所改善于1 周后出院。2019 年8 月患者因“反复跌倒半年”再次入院。查体：卧位血压168/78mmHg，立位1min 及3min 血压分别为110/50mmHg 及89/42mmHg。颈部前屈，无宽基步态。入院后发现患者反复餐后晕厥，呼之不应，餐后坐位血压低至50/30mmHg，卧位休息后立即好转。复查头颅MR 影像同前，超声提示膀胱残余尿量约258mL，简易精神状态量表（mini-mental state examination，MMSE）评分[6]（MMSE 根据文化程度，文盲＜17 分，小学文化程度评分＜21 分，中学及以上文化程度评分＜24 分，认为存在认知障碍）15 分。诊断修正为“MSA-P”，因直立性低血压停用金刚烷胺及普拉克索，给予盐酸米多君片（规格：2.5mg/片）早中口服。医嘱勿饱餐，餐后卧床休息，抬高头部，站立行走时弹力袜穿着，但米多君口服效果不佳，短期使用激素略有改善。出院治疗方案为：多巴丝肼片125mg每天4 次，屈昔多芭片0.1g 每天2 次，米多君片5mg每天3 次。期间患者未于门诊随访，后期电话随访患者已于2019 年10 月跌倒后死亡。

病例2男性，76 岁，文化程度中学。因“行动迟缓伴肢体抖动3 年”于2018 年8 月入院。左上肢抖动起病，下肢行走略有拖步，伴头晕、嗅觉减退、便秘及梦话、拳打脚踢及坠床。2018 年4 月就诊本院门诊考虑“PD”，予以多巴丝肼及吡贝地尔缓释片口服，肢体抖动及行动迟缓稍好转，但仍有反复头晕，思睡，有时跌倒发作伴意识不清，故停用吡贝地尔缓释片并住院。既往有高血压及抑郁病史。入院查体：神志清，卧位血压197/98mmHg，立位1min 123/66mmHg立位3min 119/65mmHg，语音低沉，右上肢及双下肢肌张力偏高，巴氏征阴性，左上肢静止性震颤，右上肢连带动作减少，小脑体征阴性。B 超：残余尿量约30mL，头颅MR 示：老年脑改变（见图2A-2C），MMSE 评分28 分。监测最高血压196/89mmHg（卧位），最低血压64/37mmHg（站立位）。故入院后予以减量美多巴，加用米多君小剂量口服，兼予非药物治疗。出院时患者头晕情况好转，诊断：MSA-P。门诊随访中患者仍反复出现直立性低血压导致晕厥、跌倒，曾发生股骨颈骨折，予以米多君加量为5mg 每天3次口服，直立性低血压有所好转。

图1 病例1 头颅MR

图2 病例2 头颅MR

病例3男性，66 岁，文化程度中学。“低血压”2年，因“行动迟缓2 年，加重2 周”于2020 年3 月拟诊“PD”住院。伴嗅觉减退，便秘，夜间偶有阵发性喊叫。查体：卧位血压170/96mmHg，立位1min 133/77mmHg，立位3min 115/73mmHg，面具脸，左下肢偶有静止性震颤；颈部肌张力适中，四肢肌张力增高，巴氏征阴性；对指及握拳动作减慢，踏地运动减慢，左侧明显；小脑体征阴性。头颅MR：无殊（见图3A-3B），B 超膀胱内未见明显残余尿，MMSE 20 分（中学），肛门括约肌肌电图提示神经源性损害可能。出院诊断为“MSA-P，认知功能障碍”予以多巴丝肼片125mg 三餐前1h 及多奈哌齐片5mg 每天1 次口服，患者行动迟缓好转。门诊随访过程：2020 年4 月患者反复头昏，非药物治疗无效。2020 年5 月因站立位晕厥跌倒致头皮血肿再次复诊，发作时血压60/40mmHg。予加用米多君片小剂量口服；2020 年7 月复诊时患者已使用米多君2.5mg 每天3 次，但行走时仍反复头晕，予以加量米多君为5mg-5mg-2.5mg早-中-下午口服，后期家属代诊患者头晕明显好转。

2 讨论

分析3 个病例的共性：均以帕金森症状首发；均存在严重的直立性低血压，导致晕厥、跌倒，存在致死性风险；均有嗅觉减退和便秘；头颅MR 均未提示典型小脑脑干萎缩；最初均被误诊为PD。

图3 病例3 头颅MR

根据2008 年Gilman 等[5]第2 版诊断标准，MSA诊断基于自主神经障碍、帕金森综合征、小脑功能障碍和锥体束损害四种功能障碍的组合及其严重程度，分为“可能的”“很可能的”和“确诊的”三个等级。本文3 例患者均有左旋多巴反应不良的帕金森综合征表现（行动迟缓、肌强直），其中2 例早期对左旋多巴有一定疗效，后期效果均不佳。专家认为发病年龄早于49 岁的MSA 患者早期对左旋多巴反应良好，临床中却有大约2/3 的MSA 患者对左旋多巴有反应，但疗效持续时间不长[7]。另外，3 例患者均无明显小脑功能障碍，包括小脑性宽基步态、构音障碍及眼震等。但3 例患者均在发病5 年内即已出现典型且严重的直立性低血压（表现仰卧位至直立位3min 内收缩压下降超过30mmHg 且舒张压下降超过15mmHg）。例1 尚有明显的尿潴留（膀胱残余尿达到258mL 且无法用前列腺增生等原因解释）。综上分析，3 例患者均为散发、进展性，30 岁以上成年起病，具备左旋多巴反应不良性帕金森综合征，至少存在一项自主神经障碍表现—直立性低血压，故诊断“很可能的MSA-P”依据充足。但本文3 例患者头颅MRI 均无明显小脑、脑干及壳核萎缩，即无T2 加权像脑桥十字形增高影（十字征）及壳核尾部低信号伴外侧缘裂隙状高信号（裂隙征）[8]。88.8%MSA-P 可出现壳核裂隙征，但MRI 的异常信号与MSA 病程进展相关，早期MSA 可无特异性影像特点[9]。有学者发现双侧壳核萎缩在MSA-P 和PD 患者中的比率分别为44.4%和7.7%，壳核萎缩对于鉴别前二者的特异性和敏感性分别为92.3%和44.4%[10]。故虽MSA 异常影像特异性很高，但其敏感性较低。由此，本文3 例患者虽无特征性影像，但并不影响疾病诊断。

早期即出现严重的自主神经症状是MSA 的典型临床特征，其中，泌尿系和心血管功能缺损是最常见的自主神经障碍[11]。PD 的直立性低血压即患者由卧位至立位时收缩压下降＞20mmHg 或舒张压下降＞10mmHg 且发病5 年内大多不明显，而MSA 直立性低血压达到很可能的诊断标准则是收缩压下降≥30mmHg 或舒张压下降≥15mmHg 且多于首诊时即已出现[5-6，12-13]。PD 自主神经功能障碍主要因交感神经节后纤维摄取能力降低，包括心脏；而MSA 主要是交感神经节前纤维病变，节后纤维相对完整[1]。此外，MSA 患者还可出现卧位高血压、餐后低血压。餐后低血压[14]是指就餐2h 内收缩压降低≥20mmHg 或餐前收缩压≥100mmHg，而餐后收缩压＜90mmHg。本文例1 患者每次餐后晕厥时测量血压极低，存在严重的餐后低血压。并且3 例患者使用小剂量米多君后直立性低血压改善微弱，病例1 跌倒猝死，病例2骨折，病例3 跌倒后头皮血肿，故非药物治疗和家庭护理的同时，及时调整药物显得极其重要。

本文3 例患者直立性低血压除病例2、病例3 早期即出现，病例1 患者发病早期并不明显，但该患者第一次住院即有无法用泌尿系解释的尿潴留，后期直立性低血压导致晕厥时尿潴留症状已明显加重。Yamamoto 等[15]发现膀胱残余尿＞150mL 时对于MSA的鉴别意义更胜于其他尿动力参数。病例3 患者虽膀胱残余尿量不多，但肛门括约肌肌电图已证实患者存在括约肌自主神经功能障碍。3 例患者均提示直立性低血压的出现与尿潴留无必然联系，与刘丽等[16]研究结论一致。但刘丽等[16]认为膀胱排空障碍随病情进展而加重，且为MSA 患者预后不良的因素，故而PD 患者早期出现严重膀胱功能障碍需高度警惕MSA 可能。此外，病例1 患者存在典型的骨科无法解释的不符合PD 病程的严重颈部前屈，符合MSA 颈部肌张力障碍的特征，为诊断MSA 的支持标准，故排除药物性因素后需首先怀疑MSA 可能。认知障碍非MSA 的常见症状，痴呆恰恰是MSA 的不支持标准，但本文2 例患者均有不同程度的认知障碍，符合王海鹏等[17]的统计学结论，约32.7%的MSA 患者存在认知障碍。

PD 和MSA 同属于突触核蛋白病，PD 的α-突触核蛋白在神经元胞体和整个轴突聚集，而MSA 的α-突触核蛋白却主要在少突胶质细胞聚集[18]。自主神经功能障碍存在于α-突触核蛋白的所有阶段，表现有嗅觉减退、便秘、直立性低血压及喊叫、坠床等快速眼动睡眠行为障碍症状（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）等。尤其是MSA-P 型患者多以帕金森症状起病，且存在同PD 的共有特征嗅觉减退、RBD 等，对左旋多巴有短暂敏感性，当影像并不符合典型MSA 特征时极易在早期被误诊漏诊，此亦为本文3 例患者早期误诊原因。故以自主神经功能障碍为落脚点，重视这类患者严重的直立性低血压、泌尿道功能障碍等对于及时识别MSA 显得极为重要。本文3 例MSA-P 型病例均为警示病例，神经科医生在临床工作中应引以为戒，避免漏诊误诊及致死性事件发生。