降压药物相关基因多态性在肥城地区高血压人群中的分布研究

陈 盈 杨晓燕 张金山 陈连华 石 红

（肥城市中医医院，山东 肥城271600）

高血压是我国患病率较高、致残率较高以及疾病负担较重的慢性疾病，是心脑血管疾病最重要的危险因素，据《中国心血管病报告2017》概要推算我国心血管疾病现患人数2.9亿，其中高血压患者高达2.7亿[1]，全国每年因血压升高导致的过早死亡人数高达200余万，每年直接医疗费用达366亿[2]。据调查显示[3]高血压控制率仅为16.8%，如何为患者选择安全有效的降压药是临床医师面临的重要问题。遗传药理学和药物基因组学的研究进展表明基因遗传变异是造成个体药物反应差异的主要原因[4]。因此，实现个体化药物治疗，减少不良反应的发生具有重大意义。本文旨在研究临床上常用的5大类降压药物的相关基因多态位点的分布特征，为降压药物在不同基因型高血压患者中的合理使用提供理论基础，辅助临床为患者制定更加合理的用药方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2020年1-12月在肥城市中医医院诊治的894例高血压患者为研究对象，其中男性491例，女性403例，均为汉族。患者纳入标准参照《中国高血压防治指南（2018年修订版）》的诊断标准：在未使用降压药物的情况下，非同日3次测量血压，收缩压≥140mmHg和（或）舒张压≥90mmHg；年龄≥18周岁。

1.2 方法

抽取患者静脉血3m L，采用测序反应通用试剂盒（SNP-U6）（西安天隆科技有限公司），采用微测序法对CYP2D6*10、ADRB1（1165G>C）、CYP2C9*3、AGTR1 (1166A>C）、ACE（I/D）、CYP3A5*3、NPPA（T2238C）共7个位点进行多态性的定性检测，实验操作均严格按照试剂盒说明书进行。所用仪器为Fascan多通道荧光定量分析仪（西安天隆科技有限公司），所用试剂为测序反应通用试剂盒（SNP-U6）（西安天隆科技有限公司）

1.3 观察指标

应用微测序技术进行降压药物相关7个基因多态性位点进行分析，比较不同性别、不同地区以及不同民族高血压患者基因型频率和等位基因频率的分布情况。

1.4 统计学处理

各等位基因频率采用频数计算法计算，采用χ2检验进行Hardy-Weinberg平衡吻合度检验。采用SPSS25.0进行统计学分析，不同性别高血压患者之间各等位基因频率的比较采用χ2检验，计量资料以±s表示，计数资料以n（%）表示，两组高血压患者的基线资料比较采用t检验分析。以P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 高血压患者一般资料比较

894例高血压患者在性别、年龄、入院收缩压和舒张压一般资料上差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 894例高血压患者一般资料比较（±s）

表1 894例高血压患者一般资料比较（±s）

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2.2 基因型及各基因位点频率分布情况

894例高血压患者的高血压药物相关基因的多态性分布，包括β-受体阻滞剂相关基因CYP2D6*10、ADRB1（1165G>C），ARB相 关 基 因CYP2C9*3、AGTR1（1166G>C）,，ACEI相 关 基 因ACE（I/D），钙离子通道阻滞剂相关基因CYP3A5*3、NPPA（T2238C），利尿剂相关基因NPPA。CYP2D6*10、ADRB1（1165G>C）、CYP3A5*3突变频率较高，分别为47.54%、71.14%、72.48%；CYP2C9*3、AGTR1(1166G>C)，NPPA（T2238C）突变频率较低，分别为5.37%、5.48%、0.22%。具体数据见表2。

表2 降压药物相关基因的基因型及等位基因频率分布[n(%)，n=894]

2.3 不同性别的高血压患者基因多态性比较

894例高血压患者中，男性491例，女性403例。男性和女性相比，降压药物相关基因的频率分布差异均无统计学意义（P>0.05）。见表3。

表3 降压药物相关基因的基因型及等位基因在不同性别中的频率分布[n(%)，n=894]

2.4 不同地域高血压患者基因多态性比较

比 较 CYP2D6*10、ADRB1（1165G >C）、CYP2C9*3、AGTR1（1166G>C）和 ACE(I/D)、CYP3A5*3、NPPA 7个等位基因在不同地区高血压患者中的频率分布情况，分布差异均无统计学意义（P>0.05）。结果见表4。

表4 降压药物相关基因的基因位点在不同地域中的频率分布（n=894）

2.5 不同民族高血压患者基因多态性比较

比较AGTR1（1166A>C）等位基因在汉族、蒙古族、布依族三个民族高血压患者中的分布频率，结果显示AGTR1（1166A>C）等位基因的分布频率差异无统计学意义（P>0.05）；比较ACE（I/D）等位基因在汉族、蒙古族高血压患者中的分布频率，结果显示ACE（I/D）等位基因的分布频率差异无统计学意义（P>0.05）；比较CYP3A5*3等位基因在汉族、哈萨克族、维吾尔族三个民族的高血压患者中的分布频率，结果显示CYP3A5*3等位基因的分布频率有显著性差异（P<0.05）。结果见表5。

表5 降压药物相关基因的基因位点在不同民族中的频率分布（n=894）

3 讨 论

药物体内代谢、转运及药物作用靶点基因的遗传变异及其表达水平的变化可通过影响药物在体内的浓度以及敏感性，导致药物反应的个体化差异。本研究分析了与临床上常用的5大类降压药物相关的7个 基 因 CYP2D6*10、ADRB1（1165G>C）、CYP2C9*3、AGTR1(1166A>C)、ACE(I/D)、CYP3A5*3和NPPA（T2238C）多态性位点在肥城地区高血压患者中的分布情况，为指导本地区高血压患者合理安全用药提供了一定的遗传学依据。

β-受体阻滞剂常用于伴有快速心率失常或心衰的高血压患者，这类药物主要通过CYP2D6酶进行代谢，在亚洲人群中以CYP2D6*10为主要突变位点[12]。*10突变会导致酶活性下降，从而导致代谢降低，血药浓度升高，降压效果增强，同时也会造成不良反应增加。β1肾上腺受体（β1-AR）是β受体阻滞剂药物的靶点，编码β1-AR的基因ADRB1具有基因多态性，C等位基因的突变会导致β1-AR对β受体阻滞剂的敏感性增高。本研究结果显示肥城地区高血压人群中CYP2D6*10、ADRB1的突变频率分别为47.54%和71.14%，说明肥城地区高血压患者代谢酶活性较低，受体敏感性高，提示临床此类患者为β-受体阻滞剂敏感型，应用β受体阻滞剂的降压效果较好，但应注意不良反应的发生。

血管紧张素Ⅱ型受体拮抗剂（ARB）类药物是治疗糖尿病高血压的一线药物。CYP2C9是此类药物主要的代谢酶，其等位基因分布具有明显的种族、人群和地域性差异。在中国以及东亚人群中，CYP2C9基因型以CYP2C9*3为主要突变类型[13]，CYP2C9*3突变会导致酶活性降低，从而药物代谢能力降低。坎地沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦等经携带有突变位点的患者服用后，由于代谢降低，造成体内药物浓度高，不良反应增加，应适当减量。在ARB类药物中需注意氯沙坦，由于氯沙坦是一种前体药物，必须经CYP2C9代谢为具有药理活性的羧酸代谢产物后才能发挥降压作用，因此CYP2C9*3突变患者服用氯沙坦时需要增加剂量以增强降压疗效。血管紧张素Ⅱ受体-1（AT1R）是ARB类药物的作用靶点，编码AT1R的基因为AGTR1，AGTR1 C等位基因在亚洲人群中的突变频率为9%[14]。本研究结果显示肥城地区高血压患者CYP2C9*3突变频率为5.37%，AGTR1 C等位基因突变频率为5.48%，说明肥城地区高血压患者代谢酶活性和受体敏感性均属于正常水平，提示临床应用ARB类药物时可使用常规剂量。

血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物是肾实质性高血压的首选药物，主要通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中的血管紧张素转化酶（ACE）而起降压作用[15]。ACE基因存在插入（I）和缺失（D）两种等位基因，有3种基因型：II、ID、DD。ACE基因I/D的多态性对血浆ACE活性的变化有非常重要的影响，研究显示，DD型ACE的活性最高，ID型居中，Ⅱ型最低，基因的多态性会对药物疗效产生显著影响[16]。本研究结果显示肥城地区高血压患者ACE D等位基因的发生频率为39.88%，说明肥城地区多数高血压患者对ACE活化能力属于正常水平，提示临床应用ACEI类药物时可使用常规剂量。

钙离子通道阻滞剂和利尿剂是老年高血压治疗的首选药物。钙离子通道阻滞剂主要经CYP3A5酶代谢，CYP3A5*3*3纯合突变型可引起CYP3A5酶表达量明显下降[17，18]，从而代谢降低，导致降压效果增强。有项研究发现[19]，肾移植后高血压人群中CYP3A5基因多态性纯合突变的患者使用氨氯地平后舒张压下降值显著大于野生型患者。房利钠素前体A（NPPA）基因多态性对钙离子通道阻滞剂和利尿剂的降压效果都有影响。有研究发现[20]，NPPA T2238C突变患者对利尿剂的反应更为敏感，而非突变者对钙离子拮抗剂效果更好。本研究显示，肥城地区高血压人群中CYP3A5*3的突变频率为72.48%，且NPPA T2238C基因非突变率高达99.78%，说明大多数患者药物代谢能力比较低，且对钙离子通道阻滞剂类药物较敏感，故临床用药时应适当减少剂量。

本研究通过分析5大类降压药物7个相关基因多态性在肥城地区894例汉族高血压人群中的频率分布，为指导本地区高血压患者的合理用药提供了遗传学依据，通过比较不同性别，不同区域的人群分布特征发现高血压药物相关基因分布频率与性别以及地域无关，但针对AGTR1、ACE、CYP3A5基因进行不同民族的比较时发现CYP3A5基因存在民族差异性，为不同民族的高血压人群治疗方案提供了一定依据，当然，本研究存在一定的局限性，检测样本量偏少，还需扩大样本量进行进一步的研究，为高血压患者的个体化药物治疗提供更坚实的理论依据。