儿科孟鲁司特钠超说明书用药调查研究

曾伟深，巫旭娜

(东莞市第八人民医院药学部，广东 东莞 523000)

孟鲁司特钠由默沙东公司研发，FDA批准上市，为高选择性半胱氨酸白三烯受体拮抗剂，能竞争性拮抗白三烯D4和Cys-LT1受体的结合，通过阻断肺部和细支气管的白三烯D4而起作用，减少由白三烯引起的支气管收缩和炎症反应，具有平喘、抗炎和抗过敏的作用[1]，适应证为哮喘和过敏性鼻炎。根据孟鲁司特钠颗粒说明书的适应证，可用于1岁以上儿童哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩；用于减轻过敏性鼻炎引起的症状(2～5岁儿童的季节性过敏性鼻炎和常年性过敏性鼻炎)。目前，孟鲁司特钠咀嚼片在本院使用量较大，且存在较多超说明书使用的情况。在三级医疗机构中儿童门诊处方超说明书用药率为26.0%，最常见的是呼吸系统用药[2]。本文调查分析本院2019年1月至6月，年龄<18岁患者中孟鲁司特钠咀嚼片超说明书使用情况，为儿童合理性用药和孟鲁司特钠作超说明书用药备案提供依据，促进孟鲁司特钠合理使用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过HIS系统抽取本院2019年1月至6月使用孟鲁司特钠咀嚼片的门诊处方12809份。抽样标准：(1)患者年龄<18岁；(2)门诊就诊信息完整。

1.2 超说明书用药判定及处方合理性标准

对比不同厂家孟鲁司特钠的最新版本说明书，内容相似。本院儿科患者主要使用的是孟鲁司特钠咀嚼片(杭州默沙东制药有限公司，国药准字J20130053，规格：4mg×5片)，孟鲁司特钠是《儿童支气管哮喘诊断与防治指南(2016年版)》和《上-下气道慢性炎症性疾病联合诊疗与管理专家共识》推荐的儿科哮喘和鼻炎症状控制用药[3-4]。主要从使用人群和适应证方面评价其超说明书用药情况。

超适用人群用药：按照药品说明书，孟鲁司特钠咀嚼片适用于2～14岁儿童。而儿童用药项提示已在6个月～14岁的儿童中进行了安全性和有效性研究，未给出明确的用法用量，6个月以下儿童患者的安全性和有效性尚未研究，因此根据该药品说明书，2岁以下儿童使用为超适用人群用药。

超适应证用药：根据药品说明书，孟鲁司特钠咀嚼片用于2～14岁儿童哮喘的预防和长期治疗，包括预防白天和夜间的哮喘症状，治疗对阿司匹林敏感的哮喘患者以及预防运动诱发的支气管收缩和适用于减轻过敏性鼻炎引起的症状等治疗。

用法用量不适宜：按照药品说明书，2～5岁儿童每日1次、每次4mg，6～14岁儿童每日1次、每次5mg，15岁以上及成人每日1次、每次10mg。未按照以上用法用量适用均属于用法用量不适宜，为不合理处方。

1.3 方法

收集数据，包括：门诊处方患者号、姓名、性别、年龄、就诊科室、处方日期、用药剂量、给药频次、给药途径及诊断等。统计分析孟鲁司特钠咀嚼片(规格：4mg×5片)超适应证用药、超适用人群用药点评和用法用量不适宜的发生率。

2 结果

2.1 超说明书用药情况

本院儿童使用4mg的孟鲁司特钠咀嚼片超说明书用药率94.04%。其中，超适用人群用药为3764份，占29.39%，最小年龄为1月龄。见表1。超适应证用药有11979份，占93.52%，居于前3位的超适应证用药诊断分别是支气管炎、上呼吸道感染和咳嗽。见表2。

表1 使用孟鲁司特钠咀嚼片儿童年龄分布情况

表2 孟鲁司特钠咀嚼片临床使用适应证分布及其构成比例

2.2 用法用量不适宜

对≥1岁以上儿童使用4mg孟鲁司特钠咀嚼片的处方进行用法用量点评，共有11482份，其中用法用量不适宜的处方有1893份，占16.49%；其中使用剂量不足有1891份，占用法用量不适宜处方的99.89%；因单次剂量使用过大有2份，占用法用量不适宜处方的0.11%。见表3。

表3 ≥1岁以上儿童用法用量不适宜情况(份)

3 讨论

超说明书用药指药物应用的年龄、剂量、剂型、给药途径或适应证等超出药品监督管理部门批准的药品说明书界定范围。超说明书用药并不意味着不合理用药、违法用药或试验性用药，通常是经过广泛临床观察，并且有文献和循证医学支持证据的[5]，但儿童超说明书用药面临一定的风险和法律问题。本文结果显示，本院应用4mg孟鲁司特钠咀嚼片的门诊处方中儿童患者超说明书用药占94.04%，其中超适应证用药主要用于支气管炎、肺炎和咳嗽等疾病，同时29.39%的处方超适用人群用药，提示门诊儿童患者超说明书现象较为突出。

3.1 孟鲁司特钠超使用人群用药的合理性分析

美国FDA批准孟鲁司特钠适用于6个月及以上常年性变应性鼻炎、2岁及以上季节性过敏性鼻炎、12个月及以上治疗及预防哮喘和6岁及以上预防运动诱发的哮喘患者[6]。咀嚼片指于口腔中咀嚼后吞服的片剂，能使用该剂型的患者应具有咀嚼能力。孟鲁司特钠咀嚼片说明书适应人群为2岁以上儿童，这是导致本院孟鲁司特钠超适用人群用药处方高的原因之一；孟鲁司特钠颗粒剂说明书注明可适用人群为1岁以上儿童，颗粒剂更适合于<2岁的儿童使用。本院有8.96%的处方是用于1岁以下的婴儿，孟鲁司特钠已在6个月至14岁的哮喘儿童中进行了安全性和有效性临床研究试验[7]，但说明书尚未做出明确的用法用量修改。6个月以下儿童患者的安全性和有效性尚未研究，而本院6月以下儿童使用的处方占1.40%，属于不合理使用。

3.2 孟鲁司特钠超适应证用药现状

本文孟鲁司特钠超适应证用药处方占93.52%。说明书明确孟鲁司特钠的适应证为用于治疗鼻炎或哮喘。孟鲁司特钠在本院主要用于治疗呼吸系统疾病，其中诊断为支气管炎、肺炎、鼻炎、哮喘和咳嗽较多。支气管炎是由于各种致病原引起的支气管黏膜感染，支气管同时受累，临床表现为咳嗽，开始为干咳，以后有痰[8]。双肺呼吸音粗糙，婴幼儿期伴有喘息，治疗一般为对症治疗，使用祛痰药、喘憋严重可应用支气管舒张剂，吸入或口服糖皮质激素。肺炎可引起支气管、肺泡炎症出现支气管黏膜、肺泡充血、水肿，引起通气和换气障碍[8]。咳嗽咳痰属于因呼吸道发生炎症时，黏膜充血、水肿，黏液分泌增多，毛细血管壁通透性增加，浆液渗出等病理改变[9]。

孟鲁司特钠属于白三烯受体拮抗剂，具有抗炎、松弛支气管平滑肌作用，可减少白三烯炎症因子引起气道高反应性的发生，有效抑制LTC4、LTD4、LTE4、CYSLT1受体结合产生的生理效应，具有较强的H1受体拮抗作用[10]。一项关于孟鲁司特钠治疗哮喘的临床疗效和安全性的临床试验和荟萃分析的研究中指出，大多数研究证实了孟鲁司特钠作为吸入性糖皮质激素(Inhaled corticosteroid，ICS)的单一治疗和添加治疗在所有年龄组的轻度至中度儿童哮喘中的有效性。在哮喘管理方面，ICS一般优于孟鲁司特钠。然而，孟鲁司特钠在治疗由病毒引发的喘息病、运动诱发的哮喘以及父母有类固醇恐惧症、不能接受ICS的儿童方面占有一席之地[11]。根据《白三烯受体拮抗剂在儿童常见呼吸系统疾病中的临床应用专家共识》，指出孟鲁司特钠在儿童常见呼吸系统疾病中的临床适应证主要有支气管哮喘、咳嗽变异性哮喘、毛细支气管炎、鼻部变态反应性疾病(变应性鼻炎、过敏性鼻炎)、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征[12]。但药监部门尚未批准用于毛细支气管炎和阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。一项孟鲁司特钠对学龄前儿童复发性喘息的随机对照试验荟萃分析认为[13]，目前可获得的证据不支持使用孟鲁司特钠治疗学龄前儿童反复喘息。

本文孟鲁司特钠超适应证用药主要是将其作为抗炎平喘药使用。孟鲁司特钠药理作用机制是对气道炎症因子有抑制作用，但目前主要研究支持孟鲁司特钠用于治疗支气管哮喘和变应性鼻炎的防治，或过敏性皮炎治疗等。其余适应证还有待进行多个、设计良好、大规模的随机临床试验证据证明其有效性和安全性。

3.3 孟鲁司特钠不合理用药

本院≥1岁儿童使用孟鲁司特钠的门诊处方用法用量不适宜占16.49%，分别为剂量不足，与说明书的推荐剂量不符。孟鲁司特钠作为哮喘及鼻炎症状控制药物，一般耐受性良好，不良反应轻微，常见不良反应有上呼吸道感染、喉咙痛、头痛、发热、胃痛、腹泻和变态反应等。2020年3月FDA发布信息，修订孟鲁司特钠药品说明书，加入黑框警告提示其严重精神科不良反应，包括自杀死亡，在用药期间可出现行为或情绪异常[6]。

临床医师开具处方时，应严格按照药品说明书，合理使用孟鲁司特钠，严密关注其不良反应，药师应加强处方审核力度，合理使用，减少浪费，可以选用说明书允许的平喘药，合理应用孟鲁司特钠的抗白三烯作用。