尼莫地平联合高频重复经颅磁刺激治疗皮层下非痴呆型血管性认知障碍的临床疗效研究Δ

黄 芳，丁 玲，陈 旭

(长沙市第三医院神经内科，湖南 长沙 410000)

血管性认知障碍是临床较为常见的脑卒中并发症，主要临床表现为认知功能障碍[1-2]。临床医学将血管性认知障碍分为混合型痴呆、血管性痴呆及非痴呆型血管性认知障碍等类型，其中非痴呆型血管性认知障碍具有较高的发病率，严重威胁患者的身体健康以及生活质量，因此，对非痴呆型血管性认知障碍患者进行及时有效的治疗具有重要意义[3-4]。高频重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是较为常用的治疗非痴呆型血管性认知障碍的手段，尼莫地平也常用于血管性认知障碍的治疗，但是关于rTMS与尼莫地平联合治疗非痴呆型血管性认知障碍的研究还相对较少。本研究采用尼莫地平联合rTMS对皮层下非痴呆型血管性认知障碍患者进行治疗，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2018年6月至2019年6月于长沙市第三医院(以下简称“我院”)接受治疗的皮层下非痴呆型血管性认知障碍患者116例。纳入标准：所有患者均经我院确诊为皮层下非痴呆型血管性认知障碍，病历资料齐全，且自愿参与本研究。排除标准：(1)病历资料不全者；(2)对本研究所用药物过敏、不耐受者；(3)接受过相关治疗者；(4)脑出血、脑外伤患者；(5)心血管疾病患者。采用随机数字表法分为rTMS治疗组、联合治疗组，每组58例。rTMS治疗组患者中，男性患者39例，女性患者19例；年龄52～68岁，平均(60.2±6.4)岁。联合治疗组患者中，男性患者42例，女性患者16例；年龄52～70岁，平均(60.7±6.6)岁。两组患者的一般资料相似，具有可比性。本研究所有患者家属均知情，签署知情同意书，并获我院伦理委员会批准[伦理委员会批准文号：(2019)伦审第(58)号]。

1.2 方法

两组患者均进行认知功能训练。(1)执行力与视空间训练：对患者进行任务训练、情景训练；(2)记忆训练：通过图片、日常生活、知识等形式进行记忆训练；(3)注意力训练：通过游戏、数字等形式进行注意力训练；(4)计算力训练：通过算数计算对患者进行计算力训练；(5)命名、语言训练：通过语义结构分析法对患者进行命名、语言训练；(6)定向力训练：通过时间、日期训练患者对时间和地点的定向力。

rTMS治疗组患者在认知功能训练的基础上进行rTMS治疗：患者行半卧位，固定头部，使用经颅磁刺激仪器及配套线圈对患者进行治疗，将线圈置于F3点，使患者头部表皮与线圈中心相切，刺激强度为80% rTMS，时间为5 s，2次刺激间隔为25 s，共刺激20 min/d，1日1次，1周5次，连续进行4周。联合治疗组患者在rTMS治疗组的基础上加用尼莫地平进行联合治疗：将尼莫地平注射液(规格：10 ml∶2 mg)8 mg加入0.9%的氯化钠注射液250 ml中进行稀释，静脉滴注，1日1次，滴注速度为1 mg/h。

1.3 观察指标

1.3.1 蒙特利尔认知量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)评分、Barthel评分：采用MoCA量表[5]对两组患者的认知功能进行评价，评价项目包括执行力与视空间、记忆功能、注意力、计算力、时间、语言功能及地点定向等，满分为30分，得分越高说明患者认知功能损害越小。采用改良Barthel评分[6]对两组患者日常生活能力进行评价，评价项目包括大小便控制、穿衣、吃饭、洗澡、走楼梯、如厕及洗漱等，满分100分，得分越高说明患者日常生活能力越强。

1.3.2 血清指标检测：采集所有患者治疗前后静脉血5 ml，离心处理后于-80 ℃环境中保存。采用免疫透射比浊法检测S100β蛋白、神经元特异性烯醇化酶(NSE)及胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平；采用酶联免疫吸附试验检测肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、过氧化脂(LPO)及丙二醛(MDA)水平。

1.3.3 汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)评分、汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)评分：采用HAMD量表[7]对患者的抑郁情况进行评定；采用HAMA量表[8]对患者焦虑情况进行评定；得分越高说明患者抑郁、焦虑情况越严重。

1.4 疗效评定标准

按照显效、有效及无效的标准对临床疗效进行评价。显效：认知功能障碍症状好转，MoCA评分>26分，日常生活能力明显提高；有效：认知功能障碍症状较治疗前有所减轻，MoCA评分、日常生活能力提高；无效：认知功能障碍症状未得到有效改善。总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后MoCA评分、Barthel评分比较

治疗前，两组患者的MoCA、Barthel评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的MoCA、Barthel评分均出现升高，且联合治疗组患者的MoCA、Barthel评分明显高于rTMS治疗组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后MoCA评分、Barthel评分比较分)Tab 1 Comparison of MoCA score and Barthel score between two groups before and after

2.2 两组患者治疗前后血清S100β蛋白、NSE及IGF-1水平比较

治疗前，两组患者血清S100β蛋白、NSE及IGF-1水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者血清S100β蛋白、NSE水平出现降低，IGF-1水平出现升高；且联合治疗组患者血清S100β蛋白、NSE水平明显低于rTMS治疗组，IGF-1水平明显高于rTMS治疗组，上述差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后血清S100β蛋白、NSE及IGF-1水平比较Tab 2 Comparison of serum levels of S100β protein, NSE and IGF-1 between two groups before and after

2.3 两组患者治疗前后血清TNF-α、IL-1β及IL-6水平比较

治疗前，两组患者血清TNF-α、IL-1β及IL-6水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，联合治疗组患者血清TNF-α、IL-1β及IL-6水平明显低于rTMS治疗组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后血清TNF-α、IL-1β及IL-6水平比较Tab 3 Comparison of serum levels of TNF-α, IL-1β and IL-6 between two groups before and after

2.4 两组患者治疗前后GSH-Px、LPO及MDA水平比较

治疗前，两组患者的GSH-Px、LPO及MDA水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，联合治疗组患者的GSH-Px水平明显高于rTMS治疗组，LPO、MDA水平明显低于rTMS治疗组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后GSH-Px、LPO及MDA水平比较Tab 4 Comparison of GSH-Px, LPO and MDA between two groups before and after

2.5 两组患者治疗前后HAMA评分、HAMD评分比较

治疗前，两组患者的HAMA评分、HAMD评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，相比于rTMS治疗组，联合治疗组患者的HAMA、HAMD评分明显更低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后HAMA评分、HAMD评分比较分)Tab 5 Comparison of HAMA score and HAMD score between two groups before and after

2.6 两组患者临床疗效比较

联合治疗组患者的总有效率高达89.66%(52/58)，明显高于rTMS治疗组的75.86%(44/58)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表6 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 6 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

3 讨论

作为临床较为常见的神经系统疾病，非痴呆型血管性认知障碍症状的发生发展对患者的认知功能造成了严重的威胁。中老年人群为非痴呆型血管性认知障碍症状的主要发病群体，随着我国人口老龄化现象的不断加重，非痴呆型血管性认知障碍发病率逐年升高，因此，寻找一种安全有效的治疗手段具有重要意义[9-10]。有研究结果表明，改善机体神经功能、认知功能是治疗非痴呆型血管性认知障碍的关键。rTMS是目前临床较为常用的治疗脑血管疾病的手段，rTMS能够对机体脑血流量造成一定的影响，抑制脑组织细胞死亡，减轻机体脑损伤严重程度，改善机体神经功能及认知功能[11-12]。尼莫地平为新型二氢呲啶类钙通道阻滞剂，是临床较为常用的治疗脑血管疾病的药物[13-14]。但是，目前关于尼莫地平联合rTMS治疗非痴呆型血管性认知障碍的临床研究还鲜有报道。

非痴呆型血管性认知障碍患者的主要临床表现为机体认知功能障碍，且症状的发生发展会对机体日常生活能力造成严重的影响。MoCA评分、Barthel评分分别是临床较为常用的评价患者认知功能状况、日常生活能力的手段。本研究结果显示，采用尼莫地平联合rTMS对皮层下非痴呆型血管性认知障碍患者进行治疗后，患者的MoCA评分、Barthel评分出现明显升高，说明两者联合应用能够有效改善患者的认知功能，使患者的日常生活能力得到明显提高，治疗效果显著。

S100β蛋白在机体神经系统胶质细胞中广泛存在，对S100β蛋白表达进行检测能够对机体神经系统损伤的严重程度以及治疗效果进行评价[15]。NSE作为酸性蛋白酶，主要在神经元细胞中分布，在细胞内糖酵解过程中发挥重要作用[16]。NSE的表达与机体神经损伤严重程度密切相关。IGF-1在机体神经系统中广泛分布，对机体脑组织神经细胞再生具有一定的促进作用[17]。本研究结果显示，采用尼莫地平联合rTMS对皮层下非痴呆型血管性认知障碍患者进行治疗后，患者的S100β蛋白、NSE水平出现降低，IGF-1水平出现升高，说明两者联合应用能够调控血清S100β蛋白、NSE及IGF-1水平，减轻患者神经损伤严重程度，从而起到改善患者神经功能、认知功能的作用。

相关研究结果表明，非痴呆型血管性认知障碍症状的发生发展与机体脑组织炎症反应具有密切联系[18-19]。TNF-α、IL-1β和IL-6是临床较为常用的炎症因子，检测TNF-α、IL-1β和IL-6水平能够对机体炎症反应严重程度进行评价。本研究结果显示，采用尼莫地平联合rTMS对皮层下非痴呆型血管性认知障碍患者进行治疗后，患者的TNF-α、IL-1β和IL-6水平出现明显降低，说明两者联合应用能够减轻患者脑组织炎症反应，发挥改善患者认知功能的作用。

非痴呆型血管性认知障碍症状的发生发展不仅会对患者认知功能造成影响，还可能会使患者产生抑郁、焦虑等负面情绪，甚至会对患者的治疗进展造成严重的影响[20]。本研究结果显示，采用尼莫地平联合rTMS对皮层下非痴呆型血管性认知障碍患者进行治疗后，患者的HAMD、HAMA评分出现明显降低，说明两者联合应用能够有效减轻患者的抑郁、焦虑情绪，从而达到理想的治疗效果。

综上所述，尼莫地平联合rTMS对皮层下非痴呆型血管性认知障碍患者进行治疗，能够提高患者的认知功能、日常生活能力，调控血清S100β蛋白、NSE及IGF-1水平，减轻脑组织炎症反应，提高抗氧化能力，改善患者抑郁、焦虑情绪，治疗效果显著，可为非痴呆型血管性认知障碍的临床治疗提供一定的参考。