仙灵骨葆胶囊联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎继发骨质疏松症有效性的系统评价

郑子恢，李 琼，李文英，张白歌，马 琳，赵紫楠

(北京医院药学部，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究院，北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室(北京医院)，北京 100730)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是常见的一种关节炎，主要临床表现为多关节的对称性损伤[1]。RA的初期表征是骨骼钙质流失，短时间内就可以出现病变的转移，造成骨质疏松症(osteoporosis，OP)，易发生骨折而导致患者残疾，给患者的身心健康及家庭、社会带来了极大的伤害[2]。小剂量甲氨蝶呤能明显改善关节症状和各项临床指标，是初期治疗RA的首选改善病情的抗风湿药，>60%的临床症状可以被有效控制[3]。临床还需要其他药物协助治疗，以增强RA导致OP的疗效。仙灵骨葆胶囊是在苗族民间验方的基础上开发研制的民族特色药，属于医保甲类药品，主要用于治疗骨折、OP和骨性关节炎等[4-5]。本研究旨在系统评价仙灵骨葆胶囊联合甲氨蝶呤治疗RA继发OP的有效性，为临床用药提供循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准：(1)研究类型为随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)；(2)研究对象为RA继发OP的患者；(3)对照组患者单独使用甲氨蝶呤治疗，研究组患者在对照组基础上加用仙灵骨葆胶囊，用法与用量不限；(4)研究总样本量≥48例；(5)用药周期≥6周；(6)结局指标包括临床治疗显效率、总有效率、骨密度(bone mineral density，BMD)、晨僵时间和关节功能指数。

1.1.2 排除标准：(1)重复发表的文献；(2)数据类型不符合的文献；(3)研究方法不明确的文献；(4)无法获得完整数据的文献。

1.2 文献检索策略

检索the Cochrane Library、PubMed、EMBase、中国知网(CNKI)、万方数据库、中国生物医学文献数据库(CMB)和维普数据库(VIP)，检索时限均为从建库至2020年10月。英文检索词包括“xinlinggubao”“XLGB”“Methorexate”“MTX”“Rheumatoid Arthritis”和“Osteoporisis”；中文检索词包括“仙灵骨葆”“甲氨蝶呤”“类风湿关节炎”和“骨质疏松”。

1.3 文献筛选与资料提取

由2位作者独自完成文献筛查、资料提取并交叉核对。如遇分歧，与第三方讨论后解决。提取的内容有：(1)纳入RCT的基本信息；(2)纳入RCT的基线特征；(3)具体治疗方案；(4)评价偏倚风险的要素；(5)结局指标[6]。

1.4 方法学质量评价

由2位作者按照Cochrane Handbook推荐的风险评估标准[6]对纳入的RCT进行方法学质量评价，并交叉核对。如遇分歧，与第三方讨论后解决。

1.5 统计学方法

运用Cochrane协作网提供的RevMan 5.4软件对数据进行统计分析。计量资料采用均数差(MD)为效应指标，计数资料采用风险比(RR)为效应指标，各效应量均提供点估计值和95%置信区间(CI)[6]。通过χ2检验和I2衡量各研究间的异质性，如果同质性良好(I2≤50%，P≥0.1)，采用固定效应模型；若存在异质性(I2>50%，P<0.1)，需要分析异质性的来源，明显的临床异质性采用亚组分析、敏感性分析或描述性分析等方式处理，剔除临床异质性影响后，采用随机效应模型进行Meta分析[6]。P≤0.5表示差异有统计学意义。发表偏倚通过漏斗图进行评估。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

初步检索数据库共发现32篇相关文献，均为中文文献，查重后剩余11篇文献，通过阅读文题和摘要等排除6篇文献，通过阅读全文排除1篇文献，最终纳入4篇文献，见图1。

图1 文献筛选流程与结果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 纳入文献的基本特征

纳入的4篇文献[7-10]共涉及270例患者，其中研究组患者135例，对照组患者135例；对照组患者单独使用甲氨蝶呤治疗，研究组患者在对照组基础上加用仙灵骨葆胶囊治疗。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature

2.3 纳入文献的方法学质量评价

纳入文献的方法学质量评价结果显示，所纳入的4篇文献均提及随机分组；所有文献中分配隐藏及盲法均不清楚；治疗过程中，所有文献在研究终点的病例数与入组时一致。纳入文献的方法学质量评价风险偏倚图见图2。

图2 纳入文献的方法学质量评价风险偏倚图Fig 2 Bias plot of methodology quality evaluation on included literature

2.4 Meta分析结果

2.4.1 发表偏倚分析：所纳入的4篇文献[7-10]报均报告了腰椎BMD，根据腰椎BMD绘制漏斗图，结果显示，漏斗图左右基本对称，提示基本不存在发表偏倚，见图3。

图3 腰椎BMD的漏斗图Fig 3 Inverted funnel plot of the BMD of lumbar spine

2.4.2 总有效率：3篇文献[7-8，10]报告了总有效率。异质性检验结果显示，Chi2=0.33，P=0.85>0.1，I2=0%，表明各研究间效应量具有同质性，故采用固定效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示，研究组患者的总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.29，95%CI=1.13～1.48，Z=3.63，P=0.000 3)，见图4。

2.4.3 显效率：3篇文献[7-8，10]报告了显效率。异质性检验结果显示，Chi2=1.18，P=0.56>0.1，I2=0%，表明各研究间效应量具有同质性，故采用固定效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示，研究组患者的显效率显著高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.59，95%CI=1.16～2.20，Z=2.84，P=0.005)，见图5。

图4 两组患者临床治疗总有效率比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis of comparison of total effective rate between two groups

图5 两组患者临床治疗显效率比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis of comparison of significant effective rate between two groups

2.4.4 腰椎BMD：4篇文献[7-10]报告了腰椎BMD。异质性检验结果显示，I2=64%>50%，P=0.04<0.1，提示各研究间的异质性具有统计学意义，故采用随机效应模型，合并后MD为0.04(95%CI=-0.03～0.05)。当去除文献[8]后，剩余研究间的异质性得到很大程度降低(I2=55%，P=0.11>0.1)，故采用固定效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示，两组患者腰椎BMD的差异无统计学意义(MD=0.05，95%CI=-0.00～0.10，Z=1.92，P=0.06>0.05)，见图6。

2.4.5 股骨颈BMD：4篇文献[7-10]报告了股骨颈BMD。异质性检验结果显示，I2=40%<50%，P=0.17>0.1，提示各研究间的效应量不具有异质性，故采用固定效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示，研究组患者的股骨颈BMD显著高于对照组，差异有统计学意义(MD=0.03，95%CI=0.02～0.04，Z=6.25，P<0.000 01)，见图7。

2.4.6 晨僵时间：3篇文献[8-10]报告了晨僵时间。异质性检验结果显示，I2=0%<50%，P=0.97>0.1，提示各研究间的效应量不具有异质性，故采用固定效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示，研究组患者的晨僵时间显著短于对照组，差异有统计学意义(MD=-6.17，95%CI=-7.72～-4.63，Z=7.85，P<0.000 01)，见图8。

2.4.7 关节功能指数：3篇文献[8-10]报告了关节功能指数。异质性检验结果显示，I2=72%>50%，P=0.03<0.1，提示各研究间的异质性具有统计学意义，故采用随机效应模型，合并后的MD为-0.29(95%CI=-0.36～-0.22)。当去除文献[9]

图6 两组患者腰椎BMD比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis of comparison of BMD of lumbar spine between two groups

图7 两组患者股骨颈BMD比较的Meta分析森林图Fig 7 Meta-analysis of comparison of BMD of femoral neck between two groups

图8 两组患者晨僵时间比较的Meta分析森林图Fig 8 Meta-analysis of comparison of morning stiffness time between two groups

图9 两组患者关节功能指数比较的Meta分析森林图Fig 9 Meta-analysis of comparison of joint function index between two groups

后，剩余研究间的异质性得到很大程度降低(I2=0%，P=0.41>0.1)，故采用固定效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示，研究组患者的关节功能指数显著高于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.33，95%CI=-0.39～-0.27，Z=11.09，P<0.000 01)，见图9。

3 讨论

OP是以骨的微观构造变化为特点的致使骨的脆性增加、骨量减少而易发生骨折的一种周身性疾病，是RA初期的表征之一。OP的主要临床结局是骨质疏松性骨折，研究结果发现，RA患者发生OP的概率是健康人群的3倍，早期的干预具有重要的临床意义[7，11]。目前，临床上仍缺少治疗OA的有针对性的药物，使用非甾体抗炎药和软骨组织保护剂是目前临床常用的治疗手段；近年来多有文献报道治疗OA的新药，如雷尼酸锶、双磷酸盐类药物、雌激素及维生素D等。西医常规使用的抗风湿药对减缓骨破坏的效果并不尽如人意，近年来，有文献报道，中药对骨代谢疾病具有特殊治疗效果，尤其是治疗OP，已有大量研究，无明显不良反应[12-13]。但个体差异较大，缺乏高质量的循证数据。本研究纳入仙灵骨葆胶囊联合甲氨蝶呤对比单独使用甲氨蝶呤治疗RA继发OP的RCT文献，对仙灵骨葆胶囊与甲氨蝶呤联合治疗的有效性进行系统评价，现将研究结果报告如下。

Meta分析结果显示，研究组患者的临床治疗显效率、总有效率、股骨颈BMD、晨僵时间和关节功能指数均显著优于对照组，差异均有统计学意义；两组患者腰椎BMD的差异无统计学意义。由于本次Meta分析纳入的样本量偏少，还需要更多的数据支持。

由于所纳入的研究均未提及不良反应，因此，还需今后开展更多的RCT研究提供安全性方面的支持。杜倩等[14]纳入了仙灵骨葆胶囊致不良反应185例，分析结果显示，主要为消化系统损害(占82.68%)，大部分患者(占61.62%)的症状在停药后逐渐消失。章轶立等[15]的研究中，496例患者使用仙灵骨葆胶囊，共发生不良反应377例，其中严重不良反应4例，包括死亡1例、脑血管意外1例、消化道不适1例和过敏反应1例；轻度不良反应中最常见的为胃肠损害。通过上述综合分析，仙灵骨葆胶囊的安全性总体上是可接受的。

中医学以为，RA为筋骨懈怠，骨失髓养，肝肾渐亏，，筋骨失养，肝肾两亏而脆弱所致，因此，RA与肝肾羸弱关联最为密切，故治疗上应以肝肾同补、通络活血为主。丹参、补骨脂、熟地黄和淫羊藿等是仙灵骨葆胶囊的主要成分，具有接骨续筋、滋肝补肾、壮骨强身的功效。

本研究所纳入的文献只有4篇，通过检索发现国外目前尚未有相应研究，并且各研究均为小样本研究；另外，所纳入的研究未明确随机方法、盲法的实施，文献质量普遍不高，响了结果的可靠性。因此，今后需要更多高质量、高样本量的RCT研究继续验证仙灵骨葆胶囊的疗效和安全性，为临床用药提供强有力的证据。

综上所述，仙灵骨葆胶囊联合甲氨蝶呤治疗RA继发OP，除提高腰椎BMD的效果与单独使用甲氨蝶呤相当外，在改善显效率、总有效率、股骨颈BMD、晨僵时间和关节功能指数方面的效果均优于单独使用甲氨蝶呤。