血清25-羟维生素D、维生素B12及同型半胱氨酸水平与老年急性缺血性脑卒中患者认知功能障碍及复发的相关性分析

单娜，孙凡，赵丽

(1.秦皇岛市第二医院神经内科，河北 秦皇岛 066600；2.承德医学院附属医院神经内科，河北 承德 067000)

急性缺血性脑卒中是全球范围内的重大致死性脑血管疾病，以突发性、局灶性神经功能缺损为主要特征，具有较高的复发率、致残率、致死率[1]。认知功能障碍是急性缺血性脑卒中患者的常见并发症之一，特别是老年群体，患者主要表现为注意力下降、行动迟缓等，不利于患者神经功能恢复，严重可进展为痴呆[2]。由于急性缺血性脑卒中后认知功能障碍的发生机制尚未完全明确，因此对于患者早期诊疗仍有一定难度。血清25-羟维生素D(25 hydroxyvitamin D，25-OH-D)是维生素D的代谢产物，近年来已被证实其缺乏与高血压[3]、帕金森病[4]患者认知功能障碍发生密切相关。维生素B12(vitamin B12，VB12)是一种水溶性维生素，研究[5]表明，其缺乏可诱发一系列神经系统疾病，包括感觉异常、记忆减退及痴呆等。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一种代谢产物，近年来研究[6-7]发现，其水平过高除了是心血管疾病的风险因素外，还可能导致认知功能障碍，增加阿尔茨海默症、精神分裂症等疾病的发生风险。本研究以120例老年急性缺血性脑卒中患者为研究对象，发现血清25-OH-D、VB12、Hcy水平与其认知功能障碍的发生密切相关。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月至2020年1月秦皇岛市第二医院收治的120例老年急性缺血性脑卒中患者为研究对象。其中男性67例，女性53例；年龄65～85岁。本研究经医院伦理委员会批准，患者自愿参加试验并签署知情同意书。纳入标准：(1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[8]中急性缺血性脑卒中诊断标准，且经头颅MRI或CT 检查证实；(2)年龄>65岁；(3)首次发病，发病至入院时间≤48 h；(4)发病前无认知功能障碍；(5)临床资料完整。排除标准：(1)合并颅脑外伤、脑血管畸形、脑出血等患者；(2)精神类疾病、失语、抑郁、狂躁、意识障碍等影响量表评定患者；(3)恶性肿瘤患者；(4)药物成瘾性疾病患者；(5)严重感染或其他系统性疾病残留后遗症患者；(6)其他原因引起的认知功能障碍。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 患者入院后，收集其临床资料，包括患者年龄、性别、体质量指数(body mass index，BMI)、血压(舒张压、收缩压)、受教育程度、发病至入院时间、基础疾病史(高血压史、糖尿病史、高血脂症史)、合并症(冠心病、肺炎、心律失常)、吸烟、饮酒情况等。全部患者入院后均接受常规支持治疗，根据患者实际情况评估是否采取血管内介入治疗、溶栓治疗及拮抗脑水肿治疗。

1.2.2 观察指标 (1)实验室指标：患者入院后，与次日清晨采集空腹静脉血5 mL，以3 000 rpm离心10 min，取上层血清，采用AU5800全自动生化分析仪(美国，贝克曼公司)测定患者甘油三酯(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白-胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白-胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、Hcy水平，以Hcy ≥20 μmol/ L定义为升高[9]；采用E601电化学发光免疫分析仪(瑞士，罗氏公司)测定患者血清25-OH-D 水平，以血清25-OH-D <30.5 ng/mL时定义为缺乏[10]；采用ACCESS 2型微粒子全自动化学发光仪(美国，贝克曼公司)测定患者血清VB12水平，以血清VB12浓度<197.00 pg/ mL定义为缺乏[10]。(2)认知功能评估：患者出院时，采用中文版蒙特利尔认知评估量表(montreal cognitive assessment，MoCA)评估患者认知功能，该量表共包含注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力共计8个认知领域中得11个评估条目，该量表分数范围为0～30 分，分数越低表示患者认知功能越差，以MoCA评分<26分定义为认知功能障碍[11]。根据MoCA量表评分结果，将本研究中120例患者分为认知功能障碍组(障碍组，n=39)以及认知功能非障碍组(非障碍组，n=81)。(3)随访：由科室专门医师及对患者进行门诊及电话随访。记录老年急性缺血性脑卒中患者治疗及复发情况，根据复发情况将120例患者分为复发组(n=15)与非复发组(n=105)，比较两组患者血清25-OH-D、VB12及Hcy水平。随访时间截止至2020年9月30日。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 认知功能障碍组与非障碍组患者一般资料比较

两组BMI、发病至入院时间、合并高血脂症、冠心病、肺炎、心律失常、吸烟、饮酒等资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)；认知功能障碍组患者年龄、收缩压、舒张压高于非障碍组，男性、初中及以下、高血压、糖尿病患者所占比例高于非障碍组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 认知功能障碍组与非障碍组患者一般资料比较

2.2 认知功能障碍组与非障碍组患者MoCA评分及实验室生化指标比较

认知功能障碍组患者MoCA评分(21.38±2.66)高于非障碍组(27.04±1.35)(t=15.491，P<0.05)。血清HDL-C水平低于非障碍组、血清LDL-C水平高于非障碍组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者血清TG、TC、Cr水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 认知功能障碍组与非障碍组患者实验室生化指标比较

2.3 认知功能障碍组与非障碍组患者25-OH-D、VB12及Hcy水平比较

认知功能障碍组患者血清25-OH-D缺乏(<20 ng/mL)、VB12缺乏(<260 pg/mL)及Hcy升高(≥10 μmol/L)患者所占比例均高于非障碍组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.4 Logistic回归分析老年急性缺血性脑卒中后认知功能障碍的影响因素

Logistic回归分析显示，高龄、男性、受教育水平(初中及以下)、合并高血压、糖尿病以及血清HDL-C、LDL-C、25-OH-D、VB12、Hcy水平是老年急性缺血性脑卒中后认知功能障碍发生的独立影响因素(P<0.05)。见表4。

表3 认知功能障碍组与非障碍组患者25-OH-D、VB12及Hcy水平比较[n(%)]

表4 Logistic回归分析老年急性缺血性脑卒中后认知功能障碍的影响因素

2.5 复发组与未复发组患者血清25-OH-D、VB12及Hcy水平比较

复发组患者中血清25-OH-D缺乏(<20 ng/mL)、VB12缺乏(<260 pg/mL)及Hcy升高(≥10 μmol/L)患者所占比例高于未复发组，但差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 复发组与未复发组患者血清25-OH-D、VB12及Hcy水平比较[n(%)]

3 讨论

急性缺血性脑卒中好发于老年人群，其发病与遗传、环境、饮食习惯等因素相关，认知功能障碍是其常见并发症[12]。据统计，在我国脑卒中患者3个月内的认知功能障碍发生率高达55.9%[13]，在很大程度上延缓了患者神经功能康复进程，因此有必要识别高风险患者，并尽早采取有效干预措施，以降低认知功能障碍发生率，改善患者预后。

本研究中，认知功能障碍组中血清25-OH-D缺乏、VB12缺乏及Hcy升高患者占比高于非障碍组(P<0.05)，且Logistic 回归分析显示，25-OH-D、VB12、Hcy水平是老年急性缺血性脑卒中后认知功能障碍发生的独立影响因素(P<0.05)。闫小菊等[14]以老年高血压患者为研究对象，发现其血清25-OH-D水平与患者MoCA评分呈负相关，是认知功能障碍的影响因素；何培成等[15]指出，急性缺血性脑卒中患者血清Hcy水平越高，患者认知功能越差，血清VB12水平越高，患者神经功能恢复越好。在国外，Sakuma等[16]及Kilpatrick等[17]均指出，较低水平的血清25-OH-D与较高的老年人群认知功能障碍发生率相关；Lai等[18]指出，母体孕期VB12缺乏与其娩出胎儿认知功能下降有关；Damanik等[19]发现，血清Hcy水平过高与中年2型糖尿病患者认知功能受损相关，上述研究均于本研究结论基本一致。分析三者影响老年急性缺血性脑卒中认知功能障碍的机制可能为：(1)维生素D是一种为固醇类衍生物，被运输至肝脏后，经微粒体氧化体系作用后形成25-OH-D，其已被证实可作用于在大脑中海马体和大脑皮层等认知相关区域，国外研究团队推测25-OH-D可能通过抗氧化、上调神经元蛋白和减少血管事件引起的炎症反映等作用机制来发挥神经保护作用，降低认知功能障碍发生风险[16]；(2)血浆Hcy是由蛋氨酸脱甲基形成的，可增加认知功能障碍发生风险，Moretti等[20]指出，其病理生理机制可能与高水平的Hcy诱导的氧化应激、内皮功能障碍、炎症、平滑肌细胞增殖以及内质网应激有关；(3)VB12是神经系统功能健全不可缺少的维生素，其缺乏可通过引起神经障碍、脊髓变性，无法维持神经髓鞘的代谢与功能；此外，由于VB12是Hcy的代谢辅酶。因此，VB12缺乏后可进一步引起Hcy水平升高有关，影响患者认知功能。

除血清25-OH-D、VB12、Hcy外，本研究还发现老年急性缺血性脑卒中后认知功能障碍的发生与年龄、性别、受教育水平、合并高血压、糖尿病以及血清HDL-C、LDL-C水平相关。刘萍萍等[21]以310例缺血性脑卒中患者为研究对象，指出年龄、血压、糖化血红蛋白水平与血管性认知功能障碍相关；储新娟等[22]采用Logistic回归分析发现，年龄、受教育程度是缺血性脑卒中患者认知功能障碍的独立影响因素。钱兰香等[23]指出，合并高血压、糖尿病的缺血性脑卒中患者认知功能损伤相对严重，这是由于认知功能障碍与老年人群神经元结构、功能退化相关，而合并高血压、糖尿病的老年患者退化进程明显增加。杨晓丽等[24]发现，帕金森患者血清HDL-C水平与其认知能力评分呈负相关，并推测这是由于HDL-C与患者的血清辅酶10的生物合成途径相同，而辅酶10水平降低可导致线粒体功能严重不足，无法正常提供机体神经系统细胞新陈代谢所需能量的供给，增加神经元细胞死亡风险，最终对患者认知功能产生消极影响。本研究存在不足之处，虽然复发组患者血清25-OH-D缺乏、VB12缺乏及Hcy升高患者占比高于未复发组，但两组间差异无统计学意义(P>0.05)，不同于彭鲁等[25]血清25-OH-D水平与缺血性脑卒中患者复发相关的研究结论，分析原因与本研究中复发患者仅为15例，研究结论受样本量限制所致。关于血清25-OH-D、VB12、Hcy水平与老年急性缺血性脑卒中患者复发的结论仍需进行大样本、多中心试验验证。

综上所述，年龄、性别、受教育水平、合并基础疾病、脂代谢异常、血清25-OH-D及VB12缺乏、Hcy升高与老年急性缺血性脑卒中患者认知功能障碍发生风险增加相关。