痛风性关节炎患者脂代谢变化及中医药干预数据挖掘研究

★韩馨悦 刘健 孙艳秋 张国磊 忻凌 贺明玉（.安徽中医药大学 合肥 30038；.安徽中医药大学第一附属医院 合肥 3003）

痛风性关节炎（gouty arthritis，GA）是因嘌呤类物质代谢紊乱、产生尿酸过多和（或） 尿酸排泄减少所引起的一种晶体性关节炎。其临床表现常为关节的红、肿、热、痛和功能障碍，伴有高尿酸血症（hyperuricemia, HUA），后期常表现为痛风石大量沉积、痛风性肾病、尿酸性肾石症等症状，严重影响到患者的身体健康和生活质量，越来越受到广泛关注［1］。笔者整理安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科 2012年5月—2018年12月 GA住院患者的病例资料,分析其脂代谢指标的变化及与UA、免疫、炎症等指标的相关性，并探讨中医药干预对脂代谢相关指标的影响，为优化处方提供依据。现将781例 GA 患者脂代谢指标变化及其相关性分析报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 整理来自于2012年5月—2018年12月安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科781例GA住院患者的病例资料。选取以下指标：总胆固醇（TC）、甘油三脂（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、载脂蛋白-A1（ApoA1）、载脂蛋白-B（ApoB）、尿酸（UA）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、补体3（C3）、补体4（C4）、C反应蛋白（CPR）、α1-酸性糖蛋白（α1-AGP）。

1.2 诊断标准 西医诊断标准：参照《原发性痛风诊断和治疗指南》［2］。中医诊断标准：参照国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准》［3］中的相关诊断标准。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准:（1）符合痛风中、西医诊断标准［2-3］；（2）治疗前后均有实验室生化检查。（3）治疗过程中未使用降脂西药干预。排除标准:（1）不符合痛风中、西医诊断标准；（2）合并有严重疾病或严重关节外表现者；（3）精神病患者；（4）实验室生化检查单不完整者。

1.4 数据挖掘

1.4.1 数据预处理 用药后TG下降取值定为1，上升或不变定为0；用药后HDL-C上升取值定为1，下降或不变定为0；用药后ApoA1上升取值定为1，下降或不变定为0（注:治疗指标变化有利于减轻疾病时取值为1，反之，不利于疾病发展取值为0）。治疗中药“有”取值定为 1，“无”取值定为0。包括补充缺失数据，剔除错误数据。

1.4.2 数据挖掘 （1）描述性分析：将资料按以上数据处理规定输入Excel表中，建立数据库。（2）关联规则分析：采用SPSS 22.0、SPSS Clementine 17.0软件及 Aprior 模块分析中药与实验室指标变化的关系。关联规则置信度设为70 %，支持度设为20 %。

1.5 统计学处理 采用SPSS 22.0进行统计分析，并通过斯皮尔曼分析指标之间的相关性。以P＜0.05或P＜0.01为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 GA患者脂代谢指标变化分析 781例GA患者TC与正常参考值（0～5.18 mmol/L）相比较，上升的有190例（24 %），正常的有59例（76 %）；TG与正常参考值（0～1.7 mmol/L）相比较，上升的有342例（44 %），正常的有439例（56 %）；LDL-C与正常参考值（0～3.37 mmol/L）相比较，上升的有184例（24 %），正常的有597例（76 %）；HDL-C与正常参考值（1.04～1.55 mmol/L）相比较，上升的有79例（10 %），正常的有359例（46 %），下降的有343例（44 %）；ApoA1与正常参考值（1.2～1.8 g/L）相比较，上升的有10例（1 %），正常的有255例（33 %），下降的有516例（66 %）；ApoB与正常参考（0.6～1.14 g/L）相比较，上升的有173例（22 %），正常的有569例（73 %），下降的有39例（5 %），见表1。

表1 GA患者脂代谢指标变化分析 例（%）

2.2 GA 患者脂代谢指标与其他实验室指标相关性分析 TC与补体C3、补体C4、UA呈显著正相关，与免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、α1-酸性糖蛋白（α1-AGP）呈显著负相关（P＜0.01）；TG与UA呈显著正相关（P＜0.01），与补体C4、C反应蛋白（CPR）、α1-AGP呈显著负相关（P＜0.05或P＜0.01）；LDL-C与C3、C4呈显著正相关，与IgA、IgG呈显著负相 关（P＜0.05或P＜0.01）；HDL-C与UA呈 显著负相关（P＜0.05）；ApoA1与IgM呈显著正相关（P＜0.05），与IgA、IgG、CPR、α1-AGP呈显著负相关（P＜0.01）；ApoB与UA、C3、C4、α1-AGP呈显著正相关（P＜0.05或P＜0.01），与IgG呈显著负相关（P＜0.01），见表2。

表2 GA患者脂代谢指标与其他实验室指标相关性分析

2.3 中药使用频次分析 对涉及的2779张处方中的280种中药进行频数统计，使用频率最高的中药主要归纳为四类：（1）健脾利湿药：薏苡仁、车前草、泽泻、陈皮、茯苓；（2）清热解毒药：黄柏、土茯苓、山慈菇、蒲公英、垂盆草；（3）活血化瘀药：川牛膝、红花、丹参、桃仁、郁金；（4）祛风湿药：威灵仙、豨莶草、海桐皮、透骨草、徐长卿。见表3。

表3 中药使用频次分析

2.4 中药与脂代谢相关指标的关联分析 设定最小置信度为70 %，最小支持度为20 %。经 Aprior模块分析，列出与指标置信度、支持度较高的几组中药进行分析，得出郁金关联于HDL-C上升（置信度80.72 %，支持度49.46 %），山药关联于ApoA1上升（置信度87.06 %，支持度47.41 %），药对威灵仙-郁金关联于HDL-C上升（置信度84.32 %，支持度25.20 %）。药对山药-泽泻关联于ApoA1上升（置信度87.84 %，支持度30.25 %），在此设定条件下，未发现与TG显著相关的药物。见表4。

表4 中药与脂代谢相关指标的关联分析 /%

3 讨论

通过本研究发现，GA患者体内存在脂代谢紊乱，主要表现为TG上升、HDL-C和ApoA1降低。781例患者中TG上升342例（44 %），HDL-C下降343例（44 %），ApoA1下 降516例（66 %）。脂代谢的紊乱与免疫、炎症指标亦具有明显的相关性，且痛风患者血尿酸的升高与脂代谢异常存在明显的相关性。痛风性关节炎是由于嘌呤代谢紊乱，体内尿酸生成过多或排泄减少，导致尿酸盐结晶、沉积于关节引起的炎症反应。在严重情况下，可以出现肾功能不全等，相对于其他风湿病而言，本病的病因病机较为明确［4］。有研究表明，高脂血症是痛风发病的高危因素, 而尿酸增高也是高脂血症发生的高危因素，二者具有密切的相关性［5］。HDL-C具有抗氧化和抗炎的作用, 它在各种代谢性疾病中起着调节作用，其缺乏或功能障碍可能导致氧化应激、炎症加重等。ApoA1为HDL-C的重要组成成分，与HDL-C一起发挥着调节机体内的代谢、抗感染消除炎症等作用［6］。而GA患者具有明显的炎症反应，HDL-C的降低可能参与了炎症的发展，或进一步导致了痛风症状的加重和血尿酸的升高。另有研究表明，肾脏病患者血清中HDL-C水平常大幅减少，HDL-C的降低会加重肾脏疾病的发展［7］。尿酸主要的排泄器官为肾脏，肾功能异常则会导致血尿酸排泄减少，从而会进一步加重病情。中医药干预与脂代谢指标改善有明显的相关性，可改善GA患者免疫、炎症反应，降低尿酸升高的危险因素，从而有利于高尿酸血症病情的缓解。

GA在中医学中属于痹病的范畴。早在《内经》中即有关于痛风症状的记载:“贼风邪气伤人也,令人病焉……有所伤于湿气, 藏于血脉之中,分肉之间, 久留而不去。”亦属于《金匮要略》中所载“历节”“白虎风”等所言病证，仲景认为该病发病特点为本虚标实。《诸病源候论》亦指出本病乃机体本有虚损、气血虚衰，复受湿毒，痹阻经脉，从而发病。劳逸不当、饮食不节等原因会导致脾胃的运化功能失常，后湿浊内阻，或加之外感风寒湿等邪气，湿浊久积，郁而化热，积聚成痰，痹阻日久，而生瘀血，痰瘀互结，停留于经络筋骨则发为本病［8］。本研究发现，使用频次最高的前4类药物为健脾化湿药、清热解毒药、活血化瘀药、祛风湿药。本院风湿科带头人刘健教授认为，痛风的发生与脾的运化功能失常密切相关，且多兼有“湿、热、痰、瘀”等因素的参与。故在临床上治疗痛风时应注意使用健脾化湿药物来固护脾胃，以杜绝痰湿化生之源，佐以清热解毒药、活血化瘀药、祛风湿药等来清除郁热毒邪、化瘀通络。

采用SPSS Clementine 12.0软件 Aprior 模块进行关联分析后发现，郁金关联于HDL-C上升、山药关联于ApoA1上升最显著。有研究表明，郁金提取物可提高血清高密度脂蛋白含量［9］，与本研究结果吻合。现代药理研究，郁金具有良好的抑菌、抗炎作用［10］，可以改善痛风患者的炎症反应。李露露等［11］在研究中发现，山药多糖对改善小鼠免疫性的肝损伤具有改善作用。而ApoA1主要是由肝脏合成，故肝脏的功能得以改善，ApoA1或得以升高。药对威灵仙-郁金关联于HDL-C上升最为显著。威灵仙祛风除湿、通经活络作用较强，《本草备要》载郁金:“行气，解郁，泄血，破瘀。”威灵仙配伍郁金可起到祛风湿、活血化瘀的作用，二者共同起到抗炎、抗免疫等作用，利于症状的改善［12］。山药-泽泻相配伍，泽泻为健脾化湿药物，《神农本草经》载其：“主风寒湿痹，乳难，消水，养五脏，益气力，肥健。”山药亦具有健脾功效，二者合用共奏健脾化湿之效。本研究中未发现与TG下降显著相关的药物，这与临床观察中医药干预对TG下降效果不显著相符合。

综上所述，GA患者存在脂代谢的异常，HDL-C和ApoA1的降低尤为明显，脂代谢指标与各免疫炎症指标及尿酸之间存在着一定的相关性，说明脂代谢失衡可能与GA的发病有关，其机制可能与免疫炎症等有关，提示脂代谢的紊乱可能与GA的活动度有关，具体机制尚有待进一步研究。中药使用频次分析中健脾化湿药使用频次最高，再次验证风湿病从脾论治的优越性。中药郁金、威灵仙等与脂代谢相关指标关联度最高，亦提示其紊乱可能与免疫炎症等具有相关性。