人类战疫的史诗

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有人说，人类的历史就是一部战争史，一部文明史，一部人类不断同疾病和自然灾害斗争的历史。但具体到人类研发疫苗的整个历史，就像病毒学专家让·弗朗索瓦·萨吕佐所说的，堪称一部人类面对病毒节节败退后不断奋起反击的史诗。

在漫长的人类历史长河中，人们一直寻求摆脱各种瘟疫和疾病的方法，但通过接种疫苗来抵抗疾病只有很短暂的历史。直到20世纪，大规模人群的常规疫苗接种才逐渐被推广开来，也日益被公众们广泛知晓和接受。通过接种疫苗，人类已经消灭了天花，脊髓灰质炎病例也减少了99%，白喉等传染病发病罕见，麻疹、新生儿破伤风等疾病的发病率显著下降。疫苗对人类健康的影响再怎么夸大都不过分，每一种新疫苗的诞生都是人类战胜一种传染病的伟大胜利！至今没有任何一种医疗措施能像疫苗一样对人类的健康产生如此重要、持久和深远的影响;也没有任何一种治疗药品能像疫苗一样以极其低廉的代价把某一种疾病从地球上消灭。

英国医生与天花

从古代开始，中国人就一直在探索传染病的防治方法。在长期的传染病治疗中，古人观察到如果一个人得过某种传染病，他在今后可能就终生不会再得，或者在很长时间内不会再得，即使得了症状也可能比较轻，也不至于死亡。人们得出了“以毒攻毒”的经验，也就是说，如果预先让一个人接触到这种有“毒”的致病物质，他就可能获得对这种疾病的抵抗力。而人类真正发明疫苗，还要归功于18世纪末的英国医生爱德华·詹纳（EdwardJenner）。他最为杰出的贡献就是为人类抵御天花病毒提供了最有效的方案。他和疫苗的诞生是医学史上非常有名的故事。

天花是一种烈性传染病，一旦与患者接触，几乎都被传染，且死亡率极高，死状也很惨。它的历史可以上溯到3000年前，埃及出土的木乃伊中发现了天花感染之后的痕迹，那是一张长满麻子的脸。但两种人对天花有抵抗力：一是从天花中康复的人，二是护理过天花病人的人。

其实在詹纳之前，已经有人在这种现象的启发下，开创了用人痘接种预防天花的方法。15世纪，中国的医师将沾有疤浆患者的衣服给正常儿童穿戴，或将天花愈合后的局部痂皮研磨成细粉，经鼻使正常儿童吸入。由于接种人痘具有一定的危险性，所以此法未能广泛应用，但其发明对启发人类寻求预防天花的方法具有重要的意义。

到了18世纪，欧洲也饱受天花困扰，每年因此死亡的人数超过40万。18世纪初，英国贵族玛丽·沃特利·蒙塔古夫人（LadyMary Wortley Montagu）目睹了奥斯曼帝国的妇女采用人痘接种术—从天花水泡中提取脓水涂到皮肤的抓痕上，目的是引发轻度感染，然后获得免疫。蒙塔古给自己的两个孩子接种了人痘，他们都活了下来。之后，她普及这种方法的主张得到了响应。然而，在接下来的80年里，伦敦因天花死亡的比例实际上从1640～1720年间的略高于6%升至近9%。接种人痘可能导致致命感染，国王乔治三世的两个儿子就是受害者。

18世纪后叶，英国乡村医生爱德华·詹纳曾接诊一位发热、背痛和嘔吐的挤奶女工。当地人都知道，挤奶女工似乎不会受到天花的影响。詹纳就猜测，也许是女工的牛痘让她们获得了免疫力。牛痘这种病和天花类似，但是要温和得多，一般不会造成太大伤害。为了证实这一设想，他于1796年5月14日从一名正患牛痘的挤奶女工萨拉·莱默（Sarah Nelmes）身上的脓疤里取少量脓液注射至一个八岁男孩詹姆斯·费普（James Phipps）的臂内。6周后，男孩的牛痘反应消退，正如詹纳所说：“尽管假性天花接种小孩手臂出现类似的脓疤，除此之外几乎不可觉察。”詹纳为了证实其效果，先后多次给费普接种，但费普却安然无恙。2个月后，再接种天花患者来源的痘液，费普仅局部手臂出现疤疹，未引起全身天花。

据此，詹纳于1798年出版其专著《探究（Inqiur y）》，称此技术为疫苗接种（vaccination）。在詹纳的年代，人们全然不知天花是由病毒感染所致，亦不知接种牛痘使机体获得针对天花免疫力的机制。但他在实践中观察，经实验证实了种牛痘预防天花的方法，既安全又有效，是划时代的发明。詹纳的工作现在被认为是免疫学的基石，1980年，世界卫生大会正式宣布，曾使欧洲3亿人丧生，在全球残害着无数生灵，就连位尊万民之上的国王、号称“真龙天子”的皇帝们也未能幸免的天花，在全世界范围内消灭了。天花成了唯一一种被人类从地球上根除的传染病。战胜天花是人类预防医学史上最伟大的事件之一。

疫苗之父路易·巴斯德

要知道，微生物学是19世纪才正式诞生的。詹纳的疫苗出现时，世人还并不清楚疾病和微生物的关系，直到后来法国人路易·巴斯德（Louis Pasteur）才发现。也许你从未听说过这个名字，但是现在我们喝的很多纯牛奶，其消毒程序所采用的“巴氏灭菌法”，就是来自这位伟大的化学家。

巴斯德一开始对微生物产生兴趣，源自他对发酵现象的研究。在巴斯德之前，有一种“自然发生”理论，说腐肉里的蛆是自然产生的。但是巴斯德用简单的实验证明，腐肉生的蛆来自昆虫下的卵。他还证明了，空气中充满了肉眼看不见的微生物。巴氏消毒法就是通过把牛奶加热到一定温度，来去除牛奶里的微生物。

疾病源自侵入身体的微小生物，这个理论早就问世了，不过巴斯德第一个以令人信服的实验证明：特定的病原会造成特定的疾病，他分别在牛、羊、猪、鸡身上验证了这套理论，最后是人。巴斯德并没有在理论上纠缠太久，后来他更感兴趣的是解决实际问题—研制疫苗。

巴斯德的成功其实还与另外一位伟大的德国细菌学家罗伯特·科赫（Robert Koch）有关。19世纪末是微生物学的辉煌时期，和巴斯德同时代的德国人科赫发明了“科赫法则”，为微生物学奠定了坚实的理论基础。“科赫法则”具体内容为：1.致病微生物必须存在于患病的所有宿主生物体内，而不存在于健康生物体内;2.从患病生物中可分离到该微生物的纯培养物;3.将培养物接种至敏感宿主时，同样的疾病必定再次发生;4.从人工接种的宿主中，可再次分离得到这种微生物的纯培养物。

当年科赫宣称，只有同时满足这4个条件，才能确定某种微生物与特定传染病之间有因果关系。因为依据这4个条件，科赫令人信服地证明了炭疽病和结核病分别由炭疽杆菌和结核杆菌引起。100多年来的大量事实证明，“科赫法则”有绝对化之嫌。科赫当年也已认识到，某些病原体确实引发了传染病，但它们并不完全满足该法则的所有条件。

当时他提出的这套科学验证方法，用以验证了细菌与病害的关系，在很长的时间里被后人奉为传染病病原鉴定的金科玉律。它为病原微生物学系统研究方法的建立奠定了基础，使其成为一门独立的学科。如今，“科赫法则”作为一种研究方法，可能多少已经受到现代研究方法的冲击而显得意义不再，但是在当时，作为一种研究思路，对人们建立严谨的思考习惯是极有意义的。而且在19世纪末，科赫发明了在固体培养基上分离细菌培养物的方法，该法为巴斯德研制疫苗奠定了基础。

巴斯德首先发现细菌在人工培养基上长时间生长毒性减弱，如放置2周后的鸡霍乱弧菌，以此菌给小鸡注射后不能使鸡致病。而且重要的是，如果再用新鲜的霍乱弧菌攻击这些已注射的小鸡，它们都不会发生霍乱。巴斯德认为这是由于陈旧培养物中鸡霍乱弧菌的毒力减低，但免疫原性依然存在，因而使小鸡产生了针对霍乱弧菌的免疫力。以此理论巴斯德将炭疽杆菌在42℃～43℃的环境下培养两周后，制成人工减毒炭疽活疫苗。

1881年5月5日巴斯德选择24头绵羊、1头山羊和6头牛实验。用炭疽疫苗接种这些动物，间隔12天后再用炭疽疫苗二次加强免疫。5月31日对实验组和对照组采用致病的炭疽杆菌攻击，结果是：对照组绵羊和山羊全部死亡，2头牛死亡及4头牛病情严重;试验组仅有1头绵羊死亡。实验结果说明炭疽疫苗对动物有保护作用。自1881年减毒炭疽活疫苗第一次正式使用，到1882初，共有85000头绵羊被免疫，并获得了空前的免疫保护效果。

狂犬病疫苗问世

除了建立了多种链球菌、葡萄球菌与特定疾病的关联，让微生物学成为了一门科学，巴斯德另一项最杰出的成就是发明了狂犬病疫苗。

在19世纪，狂犬病每年都要夺走数以百计法国人的生命，由于当时没有疫苗，也没有免疫球蛋白，对付狂犬病，人们只能使用烧红的铁棍烙烫伤口。因为当时的欧洲人相信，火焰与高温可以净化一切事物，包括肉眼所看不见的细菌。只要是被狂犬咬伤的人们，都会被村庄中的壮汉们强制压到铁匠铺，请铁匠用烧红的铁棍烙烫伤口，想借此“烧”死看不见的细菌 ，但是如此原始、残酷的作法，并没能有效地治疗狂犬病，反而常常加速患者的死亡。

在1880年底，一位兽医带着两只病犬来拜访巴斯德，并询问：“能不能利用病犬的唾液制成狂犬疫苗呢？”巴斯德和助理们想了想，认为这个方法可行，于是他们冒着被咬伤的危险采集狂犬的唾液，然后注射到健康犬只的大脑中，过了一会，健康的犬只发病死亡。

随后历经无数次的动物实验，虽然狂犬病毒不能像细菌那样分离培养，但已确证引起狂犬病的病原微生物存在于患病动物的脊髓或脑组织中。因此他大胆地提出一个设想，就是从患狂犬病死亡的兔子身上取出一小段脊髓，悬挂在一支无菌烧瓶中，使其干燥，看它是否有致命的危險。经过多次的实验，他发现，没有经过干燥的脊髓，是极为致命的，而经过干燥的脊髓，却没那么致命。

如果将未干燥脊髓研磨后将其和蒸馏水混合，注入健康的犬只体内，狗必死无疑;相反的，将干燥后脊髓和蒸馏水混合注入狗的身上，却都神奇地活了下来。巴斯德于是推断出干燥后脊髓的病毒已经死了，至少已经非常微弱。因此他把干燥的脊髓组织磨碎加水制成疫苗，注射到犬只脑中，再让打过疫苗的狗，接触致命的病毒。经过反复实验后，接种疫苗的狗，即使脑中被注入狂犬病毒，也都不会发病了！

1885年，一位几乎绝望的母亲，带着被狂犬咬伤的9岁小男孩约瑟芬（Jo s e phMeister），来到了巴斯德实验室门口，哀求巴斯德救救她的孩子。为了不眼睁睁看着男童死去，巴斯德决定为约瑟芬打下人类的第一针狂犬疫苗，这时距离约瑟芬被狗咬伤已经4、5天了;巴斯德在10天中连续给少年注射了十几针不同毒性的疫苗。

每天晚上，巴斯德都彻夜不眠的等待，5天、10天、1个月过去了，少年健朗如常，安然返回家乡。消息传开，国内外络绎不绝的患者蜂拥而至。巴斯德和助手日夜忙碌，长年的过度工作，严重损害巴斯德的健康。1887年10月23日上午，他脑溢血又发作了，倒在写字台上，舌头麻痹，说不出话来。

巴斯德70岁生日，法国举行了盛大的庆祝会，巴黎索邦大学的大礼堂，座无虚席，巴斯德由法国总统搀扶，从热烈的人群中走向主席台，受到人们的敬仰，大会送给他一枚纪念章，上面刻着：纪念巴斯德70岁生日，一个感谢你的法兰西，一个感谢你的人类。

小儿麻痹症大流行

被誉为“疫苗之父”的巴斯德的伟大贡献在于，他选用免疫原性强的病原微生物经培养，用物理或化学方法将其灭活后，再经纯化制成。灭活疫苗使用的毒种一般是强毒株，但使用减毒的弱毒株也有良好的免疫原性，减毒活疫苗是采用人工定向变异的方法，或从自然界筛选出毒力高度减弱或基本无毒的活的微生物制成疫苗，并以此给人接种而达到预防传染病的目的。从此，结核、疟疾、霍乱、破伤风、白喉、鼠疫等一系列传染病的病因都明确了，人们页逐渐找到了对付其中一些疾病的方法。在对抗传染病的迷雾中，人类找到了一条充满曙光的前路。

根据巴斯德制备疫苗原理，1891年霍乱弧菌在39℃的条件下连续培养，可制成减毒活疫苗。其后，印度的临床试验结果证明霍乱活疫苗具有保护作用。路易·巴斯德的助手柯利（Kolle）等人于1896年将霍乱弧菌加热灭活，制备成灭活疫苗，以此疫苗于1902年在日本霍乱流行区大规模使用，其后又分别在孟加拉国、菲律宾和印度进行了临床试验，结论显示具有很好的短期保护作用。

在巴斯德光辉成就的启发下，1908年法国医生卡麦特（Calmette）和古林（Guerin）将一株牛型结核杆菌在含有胆汁的培养基上连续培养13年213代，终于在1921获得减毒的卡介苗（BCG）。最初卡介苗为口服，20世纪20年代末改为皮内注射，卡介苗在新生儿抵御粟粒性肺结核和结核性脑膜炎方面具有很好的效果。自1928年至今，卡介苗仍在全世界广泛地被用于儿童计划免疫接种，已有40多亿人接种过卡介苗。

这一阶段疫苗革命中还包括白喉、破伤风类毒素、鼠疫疫苗、伤寒疫苗和黄热病等30多种疫苗的成功研制。不过，人类战疫的艰辛与努力还在继续。

小儿麻痹症，又称脊髓灰质炎，这是一种高度传染性疾病。在人群中，只要通过口鼻传播就会引发脊髓灰质炎病毒的感染。只需短短几天，病毒就在体内疯狂肆虐，而因此造成的瘫痪则给人留下了震慑人心的悲惨印象。脊髓灰质炎病毒为嗜神经病毒，主要侵犯中枢神经系统的运动神经细胞，使与之有关的肌肉失去神经调节，发生萎缩。这也意味着患者就算保住了命，但身上还是会被留下永久的印记—残疾。陪伴这些患儿终身的可能就是轮椅、拐杖、腿部支架、呼吸器了。埃及石碑（公元前1403～1365）上描画的是一个握有手杖，脊髓灰质炎式脚残的牧师。1789年，英国内科医生Michael Underwood首次描述该病的临床特征;1840年Jakob Heine发现其致病条件。随着工业革命引起的城市化，该病变得流行起来。

1916年，纽约发生暴发脊髓灰质炎的第一次大流行，在报告的9000多个病例中，有2343例死亡;当年在美国全国内共有27000个病例，6000例死亡，其中大多数都是儿童。此后，该病在20世纪里频繁爆发，1952年是迄今为止疫情最严重的一年，美国报告的病例为57628例。

那时，最先进的显微镜也无法让人看到病毒，它们比细菌小多了。尽管1908年。脊髓灰质炎病毒就被成功分离出来，但此后40多年的时间里，人们依然对这种病束手无策。1928年，哈佛公共卫生学院的工业卫生师PhilipDrinker和Louie Shaw发明了一种称之为“铁肺”的呼吸装置，以治疗脊髓灰质炎引起的呼吸肌麻痹。随着铁肺装置的不断改良，许多贵族慈善家都在疫情中慷慨地做出捐赠。因此，医院病房里很快便满满当当地摆放着这种庞然大物。大多数患者在此装置上度过2周便可，但不幸的是，有些患者将受到“终生的禁锢”。1953年，5岁的玛莎安·利拉德因患上小儿麻痹症而终身瘫痪。余后的60多年中，她绝大部分时间都在笨重的铁肺中度过。这不仅是她的睡床，还是她维持生命的唯一支柱。

为了帮助控制脊髓灰质炎在美国的恶化，当时的总统富兰克林·罗斯福（他39岁时染上该病，并落下了下肢终身瘫痪的后遗症）在1938年建立了小儿麻痹症全国基金会，各路明星也纷纷发起募捐，一场空前的疫苗研发战在美国展开。

在基金会的统筹和支持下，病毒分类、体外培养等琐碎而艰巨的任务相继由不同的团队完成。毒理学家乔纳斯·索尔克（Jonas Salk）在脊髓灰质炎最猖狂的1952年，终于研制出了第一支预防脊灰的有效疫苗。1954年，基金会开始了最大手笔的豪赌：涉及百万儿童的实地疫苗试验，“史上规模最大的公共卫生试验”。此后花费了整整一年时间的评估证明，疫苗安全有效，等待消息的民众流下如释重负的热泪，索尔克成了民族英雄。

然而，从索尔克开始研究，再到推广疫苗的这一路上都可谓布满荆棘。他从一开始确定疫苗的研究方向起，就遭到众多权威毒理学家的不屑。

宿命之敌的胜利

出身于俄裔犹太人家庭的索尔克是在获得了化学学士学位后，才进入的纽约大学医学院，算是个半路出家学医的学生。打进医学院的第一天起，索尔克就没打算过要做医生。 他在完成基本的医学学习外，还花了有一年多的时间来学习了生物化学的内容。后来他更是把大量的时间集中在了细菌学上，因为他认为这是比临床医学更有贡献的专业。

很幸运的是，1938年索尔克就获得了一个进入病毒实验室的机会。这一次，是他第一次接触病毒，也给他带了全新的研究方向。在病毒实验室里，他跟着导师开始了科研工作。这使他对病毒学、免疫学和疫苗等都有了更加全面的认识。在导师弗朗西斯的引荐下，索尔克进入密歇根大学，谋得研究员一职。而他的第一个工作任务也很高大上，就是帮助美国军队研发流感疫苗。索尔克和弗朗西斯在两年内就用灭活的流感病毒，设计出一种安全、有效的流感疫苗。這种流感疫苗不但投入了商用，而且还在美国二战后控制流感爆发起了极其重要的作用。

流感疫苗的研制成功后，充满雄心壮志的索尔克也找到了下一个想要攻克的目标—脊髓灰质炎疫苗。1947年，索尔克已成立了自己的病毒实验室，并从罗斯福建立的小儿麻痹症全国基金会中申请到了研究基金。在之后的8年里，他将自己的全部精力都投入到了脊髓灰质炎疫苗的开发中。

索尔克的疫苗研究从一开始就受到了众多科学家的不屑。因为那时候的主流观点是，有效的疫苗必须是通过活病毒进行研发的，也就是减毒疫苗培养。他对传统的疫苗研发发起了挑战，选择了灭活疫苗的研究方向。他在培养病毒株之后，向其中加入甲醛使其完全失去活性，但仍保持病毒的免疫原性，从而制得灭活的病毒疫苗。他认为自己的灭活病毒疫苗更为安全。毕竟减毒疫苗虽经过“减毒”，但仍是活的，在人体内发生怎么样的变异谁也说不准。

然而同行们却不这么认为，他们只觉得索尔克从来没有做出过任何基础性的科学发现，只是一个“技术工”，根本不是什么权威的专家。再加上他一踏入疫苗界就表现得“充满野心”，基本所有人都认为他只是想搞个大新闻。这其中反对声音最大的是另一位犹太毒理学家、正在研发口服的“活病毒”脊灰疫苗的阿尔伯特·萨宾（Albert Sabin）。两人针锋相对，堪称宿命之敌。

1948年，索尔克在委员会上提议，应从免疫学而非病毒学的角度关注未知病毒。而萨宾则立即站起来回应：“索尔克医生，现在你不应该说这么愚蠢的话”，他甚至还轻蔑地称索尔克“只不过是厨房化学家”。

虽然顶着“病毒派”不绝于耳的质疑声，索尔克仍对自己的研究充满了信心。索尔克将制备出的脊灰灭活疫苗在数千只猴子身上进行了测试，结果证明疫苗在成功诱导出抗体外，还不会产生不良影响。然而正当他提出大规模临床试验时，却遭受到了前所未有的强烈反对。显然，科学界对他的灭活疫苗还是表示不买账。萨宾对他的批评，更是登上了美国各大报纸的头条，人们都在怀疑索尔克的疫苗会成为杀手。

但为了证明自己研发的脊灰疫苗安全有效，他只能狠下心来，在自家厨房用炉灶煮沸消毒针头，在自己和妻儿的身上进行了接种。这一次，他真的把全家人的安全压在天平上，去拯救天下人的性命。一段时间后，索尔克带着全家去做了检测。检测报告毫无疑问地宣布，索尔克一家不但没事，还获得了防小儿麻痹症的免疫力。索尔克这一举动赢得了人民的信任。1954年春，美国医学史上最大规模的双盲检测正式拉开帷幕，近200万儿童参加了试验。试验结果显示 “索尔克疫苗不仅安全，而且有效”，它成功诱发了85%～90%的孩子对病毒的免疫力。

各大报纸报道索尔克疫苗“ S a f e，Effective”。1953年到1957年间，美国报告的脊髓灰质炎病例由35000例降低至5300例。有人称赞“这场疫苗战的胜利，和二战的结束一样让人喜悦。”一些商店橱窗上面写着“Thank You，Dr.Salk！”

但是故事还没完，在疫苗的大规模生产中，一家生产商的产品出现了严重的安全问题，公众的信心随之崩塌。此前一直跟索尔克对着干的萨宾，也一直没有放弃“减活病毒”疫苗的研发。他埋头苦干近十年，终于在1963年宣布减毒“口服”活疫苗的成功，也就是我们小时候吃的“糖丸”。因为“糖丸”价格便宜、可以口服等特点，在社会上也迅速取代了索尔克疫苗。

不过，索尔克疫苗也没有真正被打败。他当初的想法也是对的，因为口服疫苗毕竟是活疫苗，对免疫力低下的孩子会存在小概率的致病性。大概100万分之一的人会落下下肢瘫痪的后遗症。所以21世纪初，美国又全面回归了索尔克的注射疫苗，在较发达的地区，人们更多地使用索尔克疫苗。而在许多发展中国家，则使用萨宾疫苗，又或两种疫苗混用。人们能够战胜小儿麻痹症，也全靠这两位科学家的针锋相对，不过这背后最大的赢家还是全人类。

在疫苗时代到来之前，每年世界上至少有50万儿童，因患脊髓灰质炎而出现肢体残疾。1962年，我国成功研制出脊髓灰质炎减毒活疫苗。自此，我国脊髓灰质炎年平均发病率大幅度下降，使数十万名儿童免于致残。2000年世界卫生组织证实，中国本土脊髓灰质炎野病毒的传播已被阻断，成为无脊髓灰质炎国家。而在全球，自从世界卫生组织在1988年发起了根除脊髓灰质炎的运动以来，全球脊髓灰质炎病例发生数减少了99%以上。

不管怎么说，索尔克和萨宾都为对抗小儿麻痹症贡献了毕生精力。后来，美国邮政署推出二人的纪念邮票，用以纪念两位科学家为人类做出的杰出贡献。

21世紀初，美国又全面回归了索尔克的注射疫苗，原因是口服疫苗有很小的概率会导致小儿麻痹症，而严格制备的注射疫苗则没有这个问题。

写在最后

在脊髓灰质炎病毒疫苗之后，随着分子生物技术、生物化学、遗传学和免疫学的迅速发展，疫苗研制的理论依据和技术水平不断完善和提高，一些传统经典疫苗品种又进一步改造为新的疫苗，而另一些用经典技术无法开发的疫苗则找到了解决问题的途径。因此，针对不同传染病及非传染病的亚单位疫苗、重组疫苗、核酸疫苗等新型疫苗不断问世。

人类使用疫苗预防疾病已有200多年的历史，疫苗的发展经历了多次革命，每次都有相应的研究成果被应用于抵御和治疗疾病，保卫人类健康。今天人类的平均寿命和19世纪末相比延长了数十年，可见疫苗为人类筑起了一道预防疾病的绿色屏障，疫苗的应用不仅使某些烈性传染病得到有效的控制或消灭，而且还广泛地应用于计划生育及肿瘤、自身免疫病、免疫缺陷、超敏反应等疾病的预防和治疗，疫苗成为人类健康的保护神已经是不争的事实。

让我们用最后一个小故事来作为结尾。曾经有记者问过索尔克，“你为什么不为脊灰疫苗申请专利？”他是这样反问的：“它属于全人类，难道你可以为太阳申请专利吗？”