齐聪教授中医辨治结合不同周期辅助生殖技术的治疗策略

蔡静雯，余 敏，刘 丹，杨 红，齐 聪

（1.上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203；2.复旦大学附属妇产科医院集爱遗传与不育诊疗中心，上海 201203）

全球约有8%~10%的育龄期女性遭受不孕症困扰［1］，辅助生殖技术（assisted reproductive technol‑ogy，ART）问世40余年，体外受精与胚胎移植（invitrofertilization and embryo transfer，IVF-ET）使不孕症的治疗有了突破性的进展，但在患者年龄、移植史、卵巢功能、内膜容受性、精神状态等多种因素影响下［2，3］，目前临床妊娠率仅28.5%左右［4］，如何提高IVF-ET成功率一直是生殖医学面临的巨大挑战。近年来，中医药在体外受精与胚胎移植的辅助作用逐渐受到关注。大量临床研究表明，中医药可能通过改善卵巢功能、促进内膜发育与胚胎着床、缓解焦虑等来提高IVF-ET妊娠率［5，6］。齐聪教授自1998年日本留学期间就开始致力于中医药联合辅助生殖的研究，至今为止取得了较好的临床疗效与研究结果［7，8］。为了传承与发扬名老中医的经验与特色，现总结其用药策略以供参考。

1 移植周期分期论治

GnRH激动剂方案是IVF-ET中经典方案，根据鲜胚或冻胚移植可将整个周期划分为降调期、促排卵期、内膜准备期和移植后期，通过外源性给予GnRH-α、Gn、E2、P使下丘脑-垂体-卵巢轴（hypotha‑lamic-pituitary-ovarianaxis，HPOA）在整个周期呈现抑制-激动-维持动态变化，控制卵泡、内膜生理进程。中医理论中肾-天癸-冲任-胞宫轴与下丘脑-垂体-卵巢轴相对应，肾中精气转化调控卵泡发育与闭锁［9］，脾主运化为卵泡、内膜、胚胎发育提供气血精微物质基础。因此分阶段治疗要重视脾、肾、气血、阴阳及相互间关系，根据各个时期机体变化结合临床辩证治来健脾养血、健脾补肾、补肾活血、补肾安胎、凉血止血。

1.1 降调期健脾养血

降调期特点为垂体抑制，但GnRH-α“一过性升高”效应使小卵泡继续生长［10］，为后续获得同步发育的优势卵泡做好准备。据文献报道，肾脏通过调控下丘脑-垂体-性腺轴发挥作用［11］，肾虚时GnRH表达下降［12］。故此期治疗核心不在补肾，而在补养气血为小卵泡生长提供物质基础。治疗可采用健脾养血法，选择党参15 g、黄芪15 g、白术9 g、茯苓15 g、白芍15 g、当归15 g、鸡血藤15 g、生地12 g、炙甘草6 g等入方，其中四君甘温入脾、健脾益气养血，当归、鸡血藤性温善走，使补而不滞，生地养血滋阴制诸药温燥，全方动静结合，寒温并顾，达到轻清调补的效果。

1.2 促排卵期补肾健脾

此期HPO轴由抑制进入激动状态，外源性给予Gn使FSH、E2等内源性激素超生理水平，促多卵泡发育同时亦易造成卵子质量受损［13］、黄体颗粒细胞凋亡加速［14］等，使促排效果不理想。齐聪教授认为卵泡发育以精血温养为基，精血不足则卵泡发育障碍，而脾肾二脏与精血生成关系密切。脾转运水谷以化血填精，肾气蒸腾以助脾运。现代研究亦阐释了脾肾在卵子发育过程中的重要性，如脾虚的病理机制主要为线粒体三羧酸循环异常［15］，营养代谢障碍可打破机体氧化平衡环境，导致卵母细胞线粒体功能障碍［16］；补肾中药可以干预细胞自噬，影响性激素转化，调控卵巢局部能量代谢，促进卵巢颗粒细胞的合成，提高卵泡活性［17］。故倡导促排卵期应补肾健脾，自创补肾健脾方（党参15 g、黄芪15 g、白术9 g、白芍15 g、当归15 g、黄精15 g、女贞子12 g、菟丝子15 g、肉苁蓉15 g、巴戟天15 g、炙甘草6 g），方中菟丝子、巴戟天、肉苁蓉是补益肾府精血的代表药物，党参、白术、黄芪健脾气以助生血，女贞子育肾阴同时制约诸药温燥。研究表明，齐氏补肾健脾方可提高小鼠获卵数和获卵治疗，对IVF-ET有积极作用［18］。

1.3 内膜准备期补肾活血

中医理论中，肾精化气，二分阴阳，在整个月经周期呈现节律性变化。经后期阴长阳消，以肾阴滋润濡养为主；氤氲期重阴必阳，肾阳激发排卵；经前期阳长阴消，鼓舞精血直至血海满溢。患者既往多次取卵可打破阴阳平衡，损耗肾阴肾阳，脉道空虚涩滞，久而成瘀。以至内膜准备期，精血不足和胞络瘀阻可造成内膜失养，不能摄胚，正如傅青主所言：“精满则子宫易于摄精，血足则子宫易于容物”。因此，齐聪教授认为内膜准备期病因病机以肾虚血瘀为主，选用补肾活血类中药如菟丝子、巴戟天、生茜草、鸡血藤，尤其重用当归、红花、牛膝各30 g等活血养血。

但临床亦要灵活随证加减，如若兼见唇舌干燥、腰膝酸软、心烦失眠，舌红苔薄白，脉细数，可加用熟地12 g、山茱萸9 g、制黄精12 g、天冬9 g等，活血同时偏于长养肾中阴血；若见小腹、手足不温，腰膝酸软，乏力倦怠，舌淡苔薄白，脉细软，治以齐氏宫腔1号方予以活血同时温补肾阳（鹿角片6 g、黄芪18 g、巴戟天15 g、当归15 g、熟地黄15 g、牛膝9 g、水蛭6 g、川芎9 g、炙甘草6 g），方中以鹿角、巴戟天鼓舞阳气、促进内膜生长，水蛭、川芎、牛膝走窜下行，通痹阻之胞络。研究显示，补肾活血中药通过多途径、多靶点影响内膜发育，如菟丝子黄酮促排机理可能在于其对HPOA系统中相应神经递质、促性腺激素、激素受体等均有调节作用［19］；当归、川芎等能增加子宫、卵巢血流灌注［20］；鹿茸、巴戟天的性激素样作用能刺激生殖器官发育［21］；含有菟丝子、巴戟天的中药复方可增加内膜容受性调控因子即白血病抑制因子和整合素β3的表达促进胚泡着床［22］。

1.4 移植后期补肾安胎

近年来大量文献报道了母胎界面免疫微环境平衡是维持妊娠的关键［23］，免疫因素可导致移植后流产［24］。IVF-ET妊娠较自然受孕流产风险更大，因此早期干预具有重要的意义［25］。齐聪教授认为脾肾亏虚、气虚血热是导致IVF-ET先兆流产的病因病机之一。因为肾气的固摄作用与脾气的升提作用可使胎元稳固；脾肾二脏主宰精血藏化为胚胎发育提供营养。研究发现，中医所界定的肾脾功能在免疫细胞发育、分化、成熟过程中居主导地位［26］；健脾补肾类复方不仅能促进形成对妊娠有利的内分泌环境，亦能调节机体免疫功能［27，28］；清热类中药能影响T、B淋巴细胞、巨噬细胞增殖、表达与分化，调节细胞因子，减轻免疫炎性损伤［29］。这些都客观验证了健脾、补肾、凉血在防治IVF-ET流产的临床疗效。

齐聪教授补肾安胎法，择菟丝子15 g、巴戟天15 g、桑寄生15 g、续断12 g、杜仲15 g、党参15 g、白术9 g、黄芪18 g、白芍15 g、炙甘草6 g等入方，重在健脾补肾以滋胎元，若患者腰酸乏力、腹痛下坠、头晕耳鸣、阴道出血量少色淡、舌脉无热象便可选用。若患者心烦不安、阴道出血色红质稠、舌脉有热象则治以清热安胎法，酌加黄芩9 g、地榆15 g、丹皮9 g，凉血止血以安胞宫。若患者无明显不适，但既往有反复移植失败史，亦要予以重视。根据体质偏颇与转归确立治则方药，将“预培其损”贯穿始终［30］。

2 间歇期辨病施治

临床上对反复取卵及移植失败患者，应积极寻求病因治疗。多囊卵巢综合征、卵巢低反应、子宫内膜异位症及宫腔粘连等被认为是影响IVF-ET成功率的因素之一［31，32］。中医药可在间歇期针对患者基础疾病及特点辨病施治，具有独特优势。齐聪教授认为，多囊卵巢综合征治疗以化痰活血为主，自拟化痰活血方（陈皮6 g、半夏9 g、竹茹12 g、茯苓15 g、厚朴6 g、白术10 g、白芍15 g、当归15 g、莪术15 g、水蛭9 g、地鳖虫12 g等）；卵巢低反应施以补肾健脾方［33］；子宫内膜异位症在于肾虚血瘀［34］，予消瘤方（夏枯草30 g、瓦楞子30 g、生牡蛎30 g、石见穿15 g、党参15 g、鳖甲12 g、木馒头15 g、地鳖虫9 g、水蛭9 g、炮姜炭6 g、鹿角9 g等）；宫腔粘连予齐氏宫腔粘连1号方。以上方剂疗效确切，值得推广。

3 夫妻同治

胎元秉承父母之精而成，所谓“男精壮，而女经调，有子之道也”。由于生活作息不规律，缺乏运动，现代男性的生育力也急剧下降，据文献报道，约40%不孕症患者是因为配偶因素所致不孕［35］。临床多见脾虚湿盛与肾精亏虚二证，前者以健脾化湿法立方，选用炒白术9 g、茯苓15 g、生黄芪15 g、党参12 g、竹茹15 g、决明子15 g、陈皮9 g、制半夏9 g、炙甘草6 g等；后者可予补肾填精方（肉苁蓉15 g、鹿角9 g、菟丝子15 g、巴戟天15 g、枸杞18 g、龟甲18 g、党参15 g、熟地15 g、肉桂6 g、砂仁6 g、当归15 g、莪术9 g）。前方以炒白术、茯苓、生黄芪健脾以杜生痰之患，陈皮、半夏燥湿以除已生湿邪，竹茹、决明子清热利湿可制约前药温燥；后方鹿角、龟甲血肉有情，阴阳相合，配肉苁蓉、菟丝子、巴戟天、熟地入肾善补精血不足，砂仁健脾、当归、莪术活血，三药补而不腻。

4 内外联治

卵巢储备功能低下或正处促排期患者，在健脾补肾法指导下选择针刺或敷贴，如齐氏养卵助孕十七针（百会、气海、关元、三阴交、足三里、八髎等）及齐氏1号方贴于局部穴位（中极、归来、三阴交、肾盂、关元、血海）；子宫内膜异位症、宫腔粘连或正值内膜准备期患者可予暖宫足浴包，温敷下腹后足浴泡脚以使药力渗于肾经循行部位，达到补肾活血目的；移植后期不宜针刺，可予齐氏2号方贴于局部穴位（气海、关元、足三里、命门、肾盂）以助孕安胎。

附医案一则：

患者李某，女性43岁，2019年9月8日因“未避孕未孕15年，IVF-ET失败3次”就诊齐聪教授门诊。患者2004年至今未避孕未孕，2013年起寻求辅助生殖，取卵15枚，配成3枚鲜胚，当月移植失败；2018年取卵13枚，配4枚，同年移植2次均失败。2018年3月27日查性激素六项示：LH 7.83 IU/L，FSH 7.35 IU/L，E252.7 ng/L，T 0.37 nmol/L，P 0.18µg/L，PRL 11.66 ng/mL，AMH 5.57 ng/mL；同年5月8日配偶精液常规示：PR+NP：56.25%，正常形态率3.9%；11月20日于怡康妇产医院行全麻下宫腹腔镜联合检查示：盆底及骶韧带周围可见子宫内膜异位病灶，双侧输卵管迂曲粘连，双侧输卵管不全阻塞。术中予盆腔内异病灶清除，双侧输卵管整形术+复通术。术后未避孕1年未孕，携配偶转求中医药治疗。患者既往月经尚规律，15岁初潮，3~4/30，量中，色红，无痛经及血块。LMP：2019-08-28×3 d量少，色暗，无痛经及血块；PMP：2019-07-27×3 d量色同前。孕产史：1-0-2-1，1999年顺产一女，2001年人流1次，2004年7个半月引产。

刻下：患者无特殊不适，纳欠佳，寐可，二便调。舌淡红，苔薄白，脉细滑。

西医诊断：1.继发性不孕，2.反复移植失败，3.附件炎，4.子宫内膜异位症。

中医诊断：不孕，证属脾肾两虚。

治则：补肾健脾，活血通路。予补肾健脾方加减。患者2019年10月5日行宫腔镜检查+双侧输卵管插管通液，术后患者无特殊不适，舌暗红，苔薄白，脉细涩。遂予前方基础上加用生茜草15 g、鹿角片6 g、乌药6 g。12月5日患者自诉停经43 d，Lmp：10.23，自测尿妊娠（＋），11月22日血β-hCG：496 mIU/L；2019年10月30日 血β-hCG：9 755 mIU/L，P 20.97 ng/mL。患者偶有小腹胀痛、腰酸，无阴道出血，纳寐可，小便频，大便调。舌红苔薄白，脉细滑。治拟补肾健脾安胎，另予达芙通补充孕酮。孕期随访，患者时有纳呆恶心，便予上方加用旋复花9 g、鸡内金15 g、陈皮6 g、制半夏9 g、佛手6 g。现患者已产1女婴，体健。

患者配偶2019年10月2日复查精液常规示：PR+CP 32.93%，平素纳可寐迟，二便调。舌淡苔白腻，脉弦滑。治拟补肾健脾化湿，后定期复诊，时有食后胃胀，便予上方加用生山楂15 g；时有下腹部隐痛，则加用九香虫9 g、乌药6 g。

按语：患者合并高龄、反复移植失败、子宫内膜异位症、输卵管阻塞等情况，究其根本，在于脾肾两虚。《素问·上古天真论》中有言：“女子...二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子...五七阳明脉衰，面始焦，发始堕。”可见女子一生，随年岁渐长，脾肾之气渐亏。脾虚则不能运化水谷以充血脉，肾虚则精府亏虚无以濡养，经血无源故见月经量少色暗；卵泡、内膜生长缺乏营养，遂致反复移植失败。脉管空虚，日久血行怠缓，渐成瘀滞之态势；血者载气，血不行则气阻，气阻复又加重血瘀。重者可痛、可胀、可扪及体表包块，轻者在外虽无显像，在内或可见脉络紫黑结节，或可见双侧输卵管不通，借由现代影像或手术诊察，一并同论，不可拘泥。该患者脾肾亏虚为本，血瘀气阻为标，治以补肾健脾，活血通管，重补益轻攻邪，正切病机。输卵管复通术后，应顺势而为，加重活血之力，复以温阳之品，只因“血气者，喜温而恶寒，寒则泣不能流，温则消而去之”（《黄帝内经》），以鹿角温热之气鼓舞气血，既促内膜修复，又助输卵管通畅。同时倡导男女同治，观其配偶平素寐迟，极易损耗脾肾之阳，阳不化湿则痰聚，复见舌淡苔白腻，脉弦滑，可佐证其为脾虚湿盛之证。首诊至今，用药既察按脾肾两虚之本，又根据患者不同时期及刻下症状灵活加减。动静结合，寒温兼顾，疏补并行，暗合中医整体观念以及同病异治、三因制宜的诊疗理念。