肠道菌群失调与帕金森病的相关性及中医药干预*

李聪聪，赵允南，孙灵芝

1.山东中医药大学，山东 济南 250355； 2.山东中医药大学附属医院，山东 济南 250014

肠道菌群对人体的生理和营养状况、免疫功能以及新陈代谢调节、微量元素合成等具有一定的影响，与多发性硬化、糖尿病、高血压、冠心病、阿尔茨海默病、帕金森病等疾病的发生相关。目前，越来越多的数据显示肠道菌群可能与帕金森病(Parkinson′s disease，PD)逐年升高的发病率密切相关。因此，对肠道菌群的研究成为了防治PD等疾病的新的切入点。

1 肠道菌群

1.1 肠道菌群的分类和功能人体内有大量的微生物，其中约95%分布在胃肠道中，此类微生物群落称为肠道菌群。根据肠道菌群不同的作用功能可以将其分为3类，其中共生菌是与人体互利共生的，人体为细菌的生活提供生存场所和营养，而这些细菌则为人体产生有益的物质；条件致病菌在正常条件下不易繁殖，但若在一定条件下任其繁殖就会对机体产生不良影响；而致病菌一旦进入肠道就会大量繁殖，导致各种疾病。肠道菌群对人体的生长发育和能量循环至关重要，可发挥多重作用，包括影响营养素吸收代谢、合成与分解化合物、调节机体免疫系统以及维持肠道屏障等。

1.2 肠道菌群与疾病发生的关系肠道菌群的构成及数量在正常情况下处于平衡状态，有益细菌数量是有害细菌数量的1 000至10 000倍，而一旦肠道pH值、精神压力、饮食习惯、抗生素使用等因素破坏这种平衡，就会在一定程度上造成代谢障碍、代谢紊乱，甚至引起其他相关性疾病。因此，肠道菌群失调、有害菌群增多和(或)益生菌减少都会导致营养物质吸收障碍，使有害物质的生成增多，引起炎症反应，破坏正常的肠道细菌屏障，导致疾病的发生发展[1]。

2 肠道菌群对PD的影响

2.1 肠道菌群在PD患者中的特点与健康人相比，PD患者肠道菌群的构成和数量发生了明显改变，许多实验研究总结了PD患者肠道菌群的特征。Li等[2]研究发现，布鲁氏菌属、粪肠球菌属和乳球菌属在PD患者中显著减少，埃希菌属-志贺菌属、链球菌属、变形杆菌属和肠球菌属显著增加，这种变化可能会使机体产生更多的毒素，如内毒素、神经毒素等，从而加速该病的病理发展。Fravagli等[3]研究发现，PD患者的菌群代谢特点是碳水化合物发酵和丁酸合成能力降低、蛋白质水解发酵和有害氨基酸代谢物增加，这些特点与PD患者的部分症状密切相关。Petrov等[4]研究发现，PD患者肠道内微生物群的基本特征即多样性减少以及9种基因、15种微生物的显著差异，其中多雷氏菌、普雷沃氏菌、葡萄状拟杆菌、长链多雷氏菌等的含量明显减少，千里光氏菌、卡他杆菌、乳酸杆菌、示波螺旋菌等的含量增加，认为这种微生物模式可通过α-突触核蛋白(α-synuclein，α-Syn)聚集和路易体形成引起局部炎症，导致PD的发生发展。研究表明，PD患者粪便样本中乳酸杆菌的计数量相对较多，普雷沃氏菌、球菌样梭菌的计数量相对较少，而普雷沃氏菌计数量少是导致PD患者粘蛋白合成量下降和肠道通透性增加的重要因素，可能会导致PD的发生发展[5]。

2.2 肠道菌群失调与PD的相关性目前，对于PD发病机理的临床研究很多，尤其在α-Syn异常凝聚、神经炎症反应、氧化应激、线粒体功能障碍、兴奋毒性、突变等方面取得了一定进展，但影响该病发生发展的机制尚未明确[6]。PD患者最早出现的症状表现在肠道，肠道微生物群及其代谢产物的组成发生变化。目前认为，胃肠功能障碍可能出现在PD运动症状之前，肠道菌群失调是PD发生的潜在因素。

2.2.1 肠道菌群失调与肠上皮屏障PD患者肠道菌群的组成结构失衡，较明显的临床特征之一是调控产生短链脂肪酸(short chain fatty acids，SCFAs)的细菌种属丰度、计数量减少，另一个特征是条件致病细菌数量增多。SCFAs是作为肠道微生物群重要的新陈代谢产物，可对人体神经系统直接、间接地发挥作用。SCFAs可以有效保持肠道上皮组织的完整性，调节人体胃肠道内的免疫应答反馈，影响胃肠道的生理机制，其大量减少会直接或间接导致人体肠道屏障破坏和通透性增加。Felice等[7]研究发现，PD 患者粪便中柔嫩梭菌数量减少，其功能主要是产生SCFAs，而SCFAs数量的减少可能会损害肠道上皮屏障，促进肠道炎症的发展，诱导小胶质细胞激活，启动α-Syn的错误折叠、聚集，引发PD的病理学改变，此亦表明PD患者肠道菌群失调与SCFAs水平的降低具有相关性。李剑兰等[8]研究发现，PD患者粪便中肠道菌群结构的改变会导致产生SCFAs的细菌减少，而SCFAs水平降低可能会损害肠道上皮屏障，从而使肠神经系统易受病原体的侵害，引起炎症发生，导致PD患者胃肠动力异常，加剧病情进展。因此，PD患者胃肠动力功能障碍可能与SCFAs水平明显降低、人体肠道屏障的破坏和通透性增加相关。

2.2.2 肠道菌群失调与免疫诱导肠道菌群失调可能会导致人体肠道上皮屏障受损和通透性增加，黏膜相关淋巴组织与肠道微生物和细菌毒素接触，产生副作用产物如脂多糖，有可能引发胃肠道炎症和氧化应激，使α-Syn在肠神经系统中积累，导致神经元衰退或死亡。同时，大量来自于人体肠道的脂多糖既可影响肠道内环境的稳定，又可激活各种免疫细胞，产生大量促炎细胞因子，促进血脑屏障的破坏，导致神经炎症和损伤，引起PD发生发展[9]。慢性炎症是导致肠道高通透性和微生物生态失调的重要因素，可引起血脑屏障渗漏，导致中枢神经系统炎症，加速神经元退化和运动缺陷，引发或加重PD的发生[10]。通过一项评估PD患者和健康人结肠炎症的随机对照试验发现，在PD患者结肠活组织检查中测量的促炎细胞因子、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor- α，TNF-α)等的转录水平显著增加，且可穿过血脑屏障进入大脑，并激活先天免疫细胞，导致神经炎症[11]。因此，肠道菌群可能通过影响免疫诱导从而影响PD的病理过程。

2.2.3 PD与肠道菌群-肠道-脑轴Devosra等[12]提出PD肠起源学说，认为PD病变起源于肠道系统，由于某种未知因素如毒素、病毒等，导致肠道功能紊乱，使肠道神经性受损，自下而上传播至中脑黑质及大脑皮质等中枢神经系统，导致PD的发生。有研究发现，PD患者肠道菌群组成的变化既可以作为该病的生物标志物，也可以作为诱发路易体成分α-Syn错误折叠的可能触发因素，引发PD的神经退行性病变[13]。Pan-montojo等[14]将鱼藤酮滴入PD模型小鼠的胃肠部，观察到模型小鼠大脑中存在病理性α-Syn内含物。另有研究发现，注射米诺环素(直接改变肠道菌群组成成分的一种广谱抗生素)至PD小鼠腹腔中可以显著改善小鼠中脑黑质炎症，使黑质中存活的多巴胺神经元数量增加，说明抗元素可以使肠道菌群多样性发生改变，影响炎症诱导的PD模型小鼠，间接表明PD患者中存在肠道菌群-肠-脑轴通信[15]。

3 PD肠道菌群失调的现代医学干预

3.1 益生菌Generoso等[16]在临床试验中发现，规律使用益生菌治疗PD与使用安慰剂相比，可降低评定量表得分，降低高敏C反应蛋白含量，抑制氧化损伤，增加酶防御。有研究证明，口服益生菌对PD小鼠具有神经保护作用。益生菌可抑制多巴胺能神经元的变性，可能机制与抑制神经胶质细胞激活、提高脑神经营养因子和胶质源性神经营养因子水平有关[17]。综上，益生菌可一定程度上改善PD患者部分症状，但具有局限性，在其种类、组成以及数量方面仍需开展大量的临床研究和实验研究。

3.2 粪菌移植(fecal microbiota transplantation，FMT)薛刘军等[18]研究发现，在经FMT治疗1月后，PD患者便秘、心境障碍、眠差等非运动症状有明显的改善，治疗2月后，震颤及运动迟缓等运动症状也有了明显的改善，提示FMT可有效治疗PD。另有研究发现，FMT能够抑制胃肠道炎症，抑制小胶质细胞激活和由其介导的神经性炎症，促使SCFAs恢复正常水平，从而改善PD患者的症状[19]。张敏娜等[20]对15例经FMT治疗的PD患者进行研究，结果表明患者的运动症状和非运动症状均得到了缓解，且其移植途径可能会影响PD的治疗效果。综上，FMT能够改善PD患者的症状，但在其有效性、安全性、操作方法和细节、治疗机制等方面仍需大量的临床研究进行验证。

4 PD肠道菌群失调的中医药干预

4.1 中药对PD肠道菌群失调的干预作用唐莉莉[21]研究发现，经中药复方温肾养肝方治疗后，PD患者肠道的乳酸乳球菌、毛螺菌科、普雷沃氏菌丰度较前明显上升，绿弯菌门丰度较前下降，其作用可能与调控人体肠道菌群有关。中药复方治疗PD以胃肠道为靶点调控肠道菌群，以减轻PD患者非运动症状，尤其是胃肠道症状。研究发现，经化风丹治疗后，PD患者肠道内乳杆菌科增加，肠杆菌科减少，且化风丹可减少多巴胺神经元损失，抑制小胶质细胞激活，改善PD患者症状[22]。王晓丽等[23]研究发现，经镇肝熄风汤灌胃后，PD肝阳上亢证大鼠中脑组织GCLc基因表达上调，使脑内产生还原型谷胱甘肽的能力增强，减轻脑内氧化应激损伤，保护黑质神经元损伤，发挥抗PD的作用。张天清[24]研究发现，PD组较正常对照组在柔膜菌门、柔膜菌纲、球菌科、乳杆菌科、伯克氏菌科菌群上有较大差异，这些差异可能与PD的发生有关，而升清降浊方可改善PD患者的部分症状，其作用可能与调节肠道菌群多样性存在相关性。

4.2 针刺对PD肠道菌群失调的干预作用王照钦等[25]研究发现，针刺能显著调节PD模型小鼠肠道菌群的丰度和多样性，上调拟杆菌、普氏菌以及粪杆菌等具有抗炎、保护肠神经作用的菌群，下调艾克曼菌等能破坏人体肠道屏障的菌群，因此针刺可能通过调节PD模型小鼠肠道菌群而发挥神经保护作用。李中正[26]研究发现，电针对PD模型小鼠肠道菌群多样性异常变化的恢复具有促进作用，可能是通过调节肠道菌群多样性缓解PD小鼠的运动功能障碍，也初步证实了肠道菌群多样性和PD的发生发展密切相关。赵颖倩[27]研究发现，早期针刺干预MPTP诱导的PD模型小鼠能够有效改变小鼠的部分非运动症状以及运动症状，机制可能是调控肠道菌群、降低胃肠道炎症因子的表达以及胶质纤维酸性蛋白、酪氨酸羟化酶的表达。王顺等[28]研究发现，调神畅情针法能丰富PD大鼠肠道菌群种类，增强肠道菌群活性，改善患者部分症状。Han[29]研究发现，电针能够减少PD模型小鼠中脑黑质多巴胺能神经元的丢失，改善PD小鼠的部分行为缺陷，可能是通过调节肠道微生物群和抑制炎症实现的。

综上，中医药能够改善PD患者的症状，但辨证论治缺乏统一的疗效评定标准，尚未形成规范化、标准化的中医诊疗方案和疗效评价体系，且存在临床试验设计尚不够严谨、样本量偏小的缺点。

5 总结与展望

肠道菌群失调与PD的发生发展密切相关。肠道菌群失调可以通过影响肠上皮组织屏障、肠道内自身免疫系统、肠道菌群-肠道-脑轴的相互作用等引起胃肠功能的障碍，促进多巴胺能神经元变性，影响PD的发生发展。因此，加强对肠道菌群研究是有效预防和诊疗PD的关键。现代医学通过增加肠道益生菌数量、恢复肠道菌群正常组成、重建肠道微生态，对改善PD的非运动症状及运动症状均有一定作用。中医药通过调节肠道菌群一定程度上能够改善PD症状，但现有研究均存在研究样本量偏小、大样本的临床观察和远期疗效观察较少的缺点。因此，未来可进一步探索PD患者肠道菌群失调的特征，以便早期检测和诊断，做到早发现、早处理；研究肠道菌群在PD中的病理生理机制，探讨如何通过改善肠道菌群延缓或预防PD的进展[30]；研究肠道微生态的重建方法，有效发挥中西医结合诊疗的优势；论证中医药治疗PD的优势，同时探索中医药治疗的新靶点，揭示中医药治疗的独特机理，以达到延缓PD发生发展的目的[31]。最后，提高临床设计的标准化，进行大样本、多中心的随机前瞻性试验研究，为最终的临床疗效提供科学依据[32]。