II 型糖尿病、高血压与骨质疏松的相关性△

苏浩浩，宋小宁，贾庆卫

（山东第一医科大学第二附属医院关节外科，山东泰安 271000）

II 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）、高血压以及骨质疏松是均老年人的常见病和多发病，研究表明：T2DM 患者大多合并心血管疾病，会出现骨密度的改变并有较高的骨折风险。骨质疏松患者还可能出现心血管疾病危险因素的增加［1～4］。为提升T2DM、高血压患者的生活质量，及早诊断治疗骨质疏松变得愈发重要。

目前关于T2DM 与骨质疏松、高血压与骨质疏松的机制有多方面的推测，对于T2DM 合并高血压患者与发生骨质疏松的机制，国内外相关研究暂无准确结论，且相关研究较少、缺少大数据支持，且现有的研究主要以绝经后女性T2DM 患者为主，男性尤其是中老年男性T2DM 患者相关的研究更少，这使得大多数T2DM 合并高血压患者在控制血压、血糖水平方面缺乏具体的理论和数据指导，从而增加骨质疏松发病率。为降低T2DM 合并高血压患者的骨质疏松发病率，提高该人群的生活质量，关于其机制研究变得愈发重要。本综述主要阐述T2DM 与高血压对骨质疏松可能的影响因素，汇总了相关研究结果，以推测T2DM 合并高血压患者对骨质疏松发病可能产生的影响。

1 T2DM 患者引起骨质疏松的机制

从以往的研究中可以推测2 型糖尿病患者骨质疏松可能与以下几点因素有关。

1.1 骨微结构

骨小梁微结构是骨强度的重要的组成，是结构基础。对其评估可以反映骨质的变化情况。有研究发现2 型糖尿病妇女远端桡骨骨小梁网络孔洞直径的平均值高于对照组，差异有统计学意义［5］。Zhokouskaya等［6］通过比较小梁骨分数（trabecular bone score,TBS）和骨密度（bone mineral densily, BMD）评估2型糖尿病患者脊柱骨折风险的能力发现：尽管TBS在糖尿病组和对照组之间没有显著差异，但是TBS和股骨颈BMD 的联合评估在某个特定范围以下（TBS≤1.130 和BMD≤-1.0）能有效的预测2 型糖尿病患者脊柱骨折的发生。

一项研究表明：骨皮质体积骨密度、骨小梁数目和桡骨远端骨小梁厚度的模型以及包括这些指标和胫骨骨皮质面积的模型是骨折的最佳预测因子，骨小梁皮质骨密度和结构的缺失独立地影响了骨折风险［7］。Burghardt 等［8］最近使用高分辨率pQCT 进行的一项研究报道，2 型糖尿病患者的皮质孔隙率是对照组的两倍。Oei 等［9］的研究显示骨重塑受损是因为皮质缺乏变薄，从而导致骨代偿性扩张不足。

由于这些几何形状上的差异在老年时更明显，因此微裂缝和/或皮质孔隙的累积可能是骨修复受损或骨重塑减少的结果。糖尿病患者骨质疏松表现为单位体积内骨组织含量减少，致密骨变薄，哈氏管扩大，骨小梁减少、变细和萎缩，连接性明显降低，但骨组织中的矿化骨和类骨质比例正常。在髂前上棘骨活检的标本中，可观察到典型的骨小梁结构改变，即正常的盘状结构的骨小梁转变成杆状结构，骨小梁变细、穿孔甚至断裂。许多完整的骨小梁骨板完全消失，导致剩余的骨小梁间隔增宽和骨小梁的连接消失［10］。腰椎骨小梁分数（trabeculau bone score,TBS）可预测糖尿病患者的骨质疏松性骨折，与骨密度相比，在糖尿病相关骨折风险中占更大比例［11］。

1.2 血糖控制水平

以往的研究证明，对于2 型糖尿病患者，葡萄糖水平和骨代谢之间存在很强的相互作用。血糖控制不良（即HbA1c 水平高）患者髋部骨折的风险进一步增加，且可反映疾病的严重程度。同时，观察性研究表明，更频繁的低血糖发作会增加骨折风险［12］。

1.3 骨代谢标志物

骨代谢标志物包括骨吸收标志物和骨形成标志物，可及时反映骨转换状态，灵敏度高、特异性强，可用于骨质疏松分型诊断、骨折风险预测、抗骨质疏松疗效评价及代谢性骨病鉴别诊断。国际骨质疏松基金会和国际临床化学和检验医学联合会建议进一步使用骨代谢标志物，如：血清1 型前胶原n 端前肽和血清C-端肽交联1 型胶原评估骨折风险。

骨形成标志物包括：骨特异性碱性磷酸酶、骨钙素、血清1 型前胶原n 端前肽、骨保护素等。骨吸收标志物包括：抗酒石酸酸性磷酸酶、1 型胶原交联C-末端肽、1 型胶原交联N-末端肽、尿吡啶啉等。一项研究证明：老年2 型糖尿病患者骨代谢标志物与骨密度明显相关，25－羟基维生素D、骨钙素及总骨Ⅰ型前胶原N 端肽水平下降，Ⅰ型胶原羧基末端肽水平升高，提示骨密度降低［13］。

1.4 视黄醇结合蛋白4

视黄醇结合蛋白4 （retinol binding protein 4,RBP4）是一种新发现的脂肪因子，由脂肪细胞和肝脏分泌，具有视黄醇转运蛋白的功能。RBP4 是胰岛素抵抗和肥胖的关键因素。一项研究指出：根据个体受试者的T 和Z 分数，将2 型糖尿病患者分为正常骨密度、骨质减少和骨质疏松3 组，骨密度正常的2型糖尿病患者的RBP4 水平高于骨量减少和骨质疏松并存的患者。这一结果与Huang 等［14］发现老年骨质疏松患者RBP4 水平较低的结果相似。另一项研究表明RBP4 是T2DM 患者的骨质疏松的显著预测因子，RBP4 和骨密度成正相关［15］。

2 高血压对骨质疏松的影响机制

骨质疏松和高血压均与年龄、遗传、环境等因素有关，两者是否存在相关性，目前临床尚未完全清楚，但不少研究报道表示，高血压患者骨质疏松发生率高于血压正常人群［16］。

2.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统

肾素-血管紧张素-醛固酮系统参与血压的调节，其调节因子血管紧张素Ⅰ与Ⅱ都是调节破骨细胞骨吸收的因素之一。血管紧张素Ⅱ可调节骨重建中毛细血管增殖与成骨细胞的骨形成，动物实验表明血管紧张素Ⅱ能刺激新生鼠头盖骨成骨细胞增殖。

2.2 钙代谢

钙代谢水平可能是高血压和骨质疏松之间的关键因素，近年对高血压病与钙代谢的研究发现，高血压患者体内普遍存在“三高一低”现象，即：细胞内钙增高，肾脏排泄钙增高，甲状旁腺激素增高和机体缺钙。而钙离子可以影响成骨细胞和破骨细胞的相互作用，从而对骨质疏松的发病产生影响。

2.3 钙对血管平滑肌的舒缩有影响

细胞内钙储库释放Ca2+与钙调素结合成复合物可激动肌球蛋白轻链激酶，使其磷酸化，引起平滑肌收缩，血压升高。因此，高血压患者常伴细胞内钙增高。低细胞外钙可能通过促使血管平滑肌细胞内钠水平增高，细胞膜的钙离子通道开放，细胞外的钙离子通过开放的钙离子通道流入细胞，而导致细胞内钙离子浓度升高，同时又促使血清甲状旁腺素的升高共同作用于外周血管，使血管收缩反应增强，外周血管阻力增加，促进高血压形成。

2.4 膳食钠摄入量增加

膳食钠摄入量增加会导致的强制性钙排泄增加和钠排泄增加，这是高血压和骨质疏松症的共同潜在发病因素。高血压患者常伴钠的高摄入和排出，尿中强制性钙排泄量的增加，已在香港华人中得到证实，而钙流失增加易导致骨质流失和骨质疏松症［16］。

3 T2DM 合并高血压对骨质疏松的影响

关于T2DM 合并高血压患者骨质疏松的研究目前较少，缺少大数据支持，且主要以绝经后女性为主，男性尤其是中老年男性的相关研究更少，结论和机制尚不明确。从仅有的研究中，可汇总出来以下结果：中国西藏地区关于绝经后女性T2DM 患者血压水平和骨密度的研究显示：脊柱T 评分和髋关节T评分与收缩压呈负相关，但因为西藏地区平均海拔较高，长期生活在高海拔地区的人承受着低气压缺氧、低温、低湿度、营养资源有限等恶劣环境，缺氧可能刺激分泌许多激素，影响骨矿物质代谢［17］。有证据表明，甲状腺激素、皮质醇、儿茶酚胺和生长因子随海拔的增加而增加［18］，众所周知，糖皮质激素的增加会抑制骨生长，并通过抑制成骨细胞增殖而导致骨质疏松，增加的甲状腺激素已知刺激骨吸收多于形成和导致骨量减少。其能否较好的反应平原地区的人群存在争议。中国福建的一项研究显示：年龄、总胆固醇、血尿酸是绝经后女性T2DM 患者骨质疏松的危险因素，舒张压虽与正位脊柱骨密度及股骨骨密度相关，但非独立相关［19］。土耳其的一项研究表明：T2DM 患者的收缩压和舒张压均与腰椎T 评分呈显著负相关，多变量分析发现，在调整其他参数后，高血压是骨质疏松的重要独立预测因子［20］。来自日本的一项研究显示：T2DM 患者骨密度和收缩压成负相关［21］。而关于中老年男性的研究较少，山东省立医院的研究显示：男性T2DM 患者骨密度和收缩压呈负相关［22］，但该研究选取部位为非优势侧前臂远端骨密度，而中老年患者骨质疏松性骨折以髋部和腰椎为主，且仅以高血压、非高血压作为分组依据，故而需要更细致的研究来验证这一观点。

4 小 结

目前的研究暂无关于T2DM 合并高血压和骨质疏松发病关系的准确结论。从研究机制来说，高血压、T2DM 与骨质疏松的关系可能与多种因素有关，因此其相关性还需要更多的研究证实。今后仍需要大样本量的多中心研究以提供更多的数据和更准确的结果为T2DM 合并高血压患者，尤其是男性患者减少骨质疏松发病率提供理论和数据支持。