局灶性关节软骨缺损外科治疗的研究现状△

陈有荣，林 霖，颜 昕，宋一凡，王信杰，陈则亦，范宝石，2，张继英，余家阔*

（1.北京大学第三医院运动医学科，北京大学运动医学研究所，运动医学关节伤病北京市重点实验室，北京 100191；2.潍坊医学院临床医学院，山东 潍坊 261053）

关节透明软骨是一种支持结缔组织，由软骨细胞、胶原和蛋白多糖组成，组织学上可分为表层、下方的移行层、中间的柱状层、潮线和最深部的钙化软骨层等5层。透明软骨具有光滑的表面，从而为关节的灵活运动提供了一个非常低摩擦系数的界面［1］。关节软骨缺损较为常见，通常会导致疼痛、肿胀和功能障碍，Solheim等［2］对连续1 000名由于各种原因接受膝关节镜检查的患者进行前瞻性研究，发现软骨损伤发生率为57%。虽然局灶性关节软骨缺损在其他关节的发生率较低，如盂肱关节为5%～17%，但仍然是疼痛和不适的主要来源［3］。同时，由于软骨代谢率低，缺乏血液供应、淋巴管分布和神经支配，来自骨髓或血液的祖细胞在损伤后不能及时进入组织，因此软骨自发修复的能力非常有限，局灶性软骨损伤发生后，仅靠局部驻留的软骨细胞和祖细胞无法克服关节渐进性退变，退变一旦发生，通常不可逆［4］。

鉴于关节软骨缺乏自发修复的能力，当非手术方式治疗失败时，通常需要积极进行外科手段干预。目前，临床上常用的软骨修复方法可分为4大类，包括：姑息性手术［5］、修复性手术［6］、重建性手术［7～12］、软骨替代性手术［13，14］。本文主要就近年来有关以上不同外科手段治疗局灶性软骨缺损的适应证、优势、局限性及中远期疗效等方面的进展情况进行综述。

1 姑息性手术

关节镜下清理、灌洗、软骨磨削成形和/或游离体清除、滑膜切除及关节囊松解是姑息性手术的主要组成部分，其目的在于稀释/清除关节腔内的促炎介质、炎性组织及游离软骨碎片，切除缺损周边松散的软骨瓣，形成完整稳定的软骨边缘，从而在缺损和周围正常软骨之间建立一个稳定的垂直过渡区、减少机械应力［5］。Hevesi［16］对 113 例髋臼软骨损伤病例分别使用关节镜下清理或微骨折术进行治疗，术后平均随访4.9年，发现关节镜清理组无翻修手术的5年生存率为 84%。Weißenberger等［5］在短期随访中发现关节镜清理术对治疗孤立局灶性软骨缺损的疗效明显，术后随访12个月，可有效减轻患者疼痛，但当病灶＞2cm2时，疼痛复发和手术失败之间存在关联。姑息性手术操作简单、花费低，症状可得到短期缓解，但不能逆转软骨损伤后的关节退变，容易复发，需再次手术，因此多与微骨折术、自体软骨细胞移植、关节腔内注射等其他方法联合应用。

2 修复性手术

2.1 骨髓刺激术

骨髓刺激术（bone marrow stimulation,BMS）是通过手术穿透软骨下骨板、暴露松质骨内骨髓，使软骨缺损区形成富含骨髓间充质干细胞（bone marrow derived mesenchymal stem cells,BM-MSCs）的血凝块，从而促进纤维软骨形成和缺损愈合。BMS在年龄＜40岁、术前症状＜1年、缺损面积＜2 cm2且体力活动和运动要求高、或病灶面积≤4 cm2但对体力活动和运动要求不高、体重指数＜30 kg/m2的局灶性全层软骨病变患者中表现出较佳的的治疗效果，而对于年龄、体重指数及病灶更大的患者，BMS治疗效果不佳［6］。BMS通常包括Pridie钻孔和MF技术。一项使用MF技术治疗距骨骨软骨损伤的研究中，82例患者在末次随访时（平均随访时间＞10年），42.6%的患者无症状，23.1%的患者在步行超过2小时或者竞技体育活动后出现疼痛，32.9%的患者发生了关节退变［17］。一包含15项研究853例患者的系统评价发现，在中期随访（平均随访时间71.9个月）时48%的软骨缺损区完全充盈，74%与周围软骨完全整合，但76%的修复软骨表面有损伤，术后并发症发生率为3.4%，再手术率为6%［18］。BMS是一种微创、单阶段、低成本和操作相对简单的手术方式，但通常导致纤维软骨再生，其耐受性远不如透明软骨。

2.2 增强骨髓刺激技术的辅助治疗

鉴于单纯BMS所再生的软骨质量欠佳，多种强化BMS技术的辅助治疗被应用于临床中。富血小板血浆（platelet-rich plasma,PRP）被认为是一种有效的生物增强剂，可改善MF后的临床疗效。一项荟萃分析指出，PRP在短期随访中改善了膝关节和踝关节软骨损伤微骨折后的疗效，但这种改善没有达到最小临床显著差异［19］。Glasbrenner等［20］证实使用含有透明质酸的聚乙醇酸膜治疗软骨缺损的基质增强骨髓刺激术（matrix-augmented BMS,m-BMS）安全有效，但术后12周、54周和108周行MRI及临床检查发现，m-BMS组和MF组的缺损填充率及临床评分无显著差异，有必要进一步行组织学检查及更长时间的随访。MSCs也是强化BMS技术辅助治疗的重要组成部分。Hashimoto等［21］联合 MF和自体骨髓MSCs植入治疗软骨缺损的效果显示，术后48周，MSCs植入组的软骨及软骨下骨愈合较单独MF组更佳，临床评分更高。

3 重建性手术

3.1 自体和同种异体骨软骨移植

自体和同种异体骨软骨移植也被用于重建关节软骨的天然结构。自体骨软骨移植（osteochondral auto⁃graft transplantation,OAT）多用于面积＜2.5 cm2的全层骨软骨损伤患者以及既往软骨修复治疗失败的患者。Baltzer等［8］使用OAT治疗膝关节局灶性非创伤性膝关节骨软骨损伤的中年患者，其短期随访中效果良好。与MF相比，OAT患者在平均随访8.7年时，再手术率为12.5%，明显低于微骨折患者的累计再手术率（28.6%），且治疗后的运动员患者重返赛场的成本显著降低［22］。对于面积＞4 cm2的病变，通常选择同种异体骨软骨（osteochondral allograft,OCA）移植。Frank等［23］则发现OCA移植术后5年随访的结果评分有显著改善，但存在32%的再手术率。Abol⁃ghasemian等［7］使用新鲜OCA移植治疗创伤性骨软骨大面积缺损，结果表明，术后5年移植物存活率为90%，10年为79%，15年为64%，20年为47%，手术时年龄越大、既往手术次数越多，同种异体移植物的存活率越低。此外，自体和同种异体骨软骨移植还存在供区并发症、移植物骨折、与周围组织愈合不良、免疫排斥及疾病传播等风险［24］。

3.2 自体软骨细胞移植

自体软骨细胞移植（autologous candrocyte implan⁃tation,ACI）是修复关节软骨缺损细胞疗法中的成熟术式，根据自体软骨细胞的处理方式及覆盖/载体材料，分为骨膜ACI术（第一代ACI技术）、胶原膜ACI术（第二代ACI技术）、基质诱导的ACI术（matrix-induced ACI,MACI，又称第三代ACI技术）和自体软骨微粒复合支架材料移植的ACI术等共4代ACI技术［25］。对＞2.5 cm2、不涉及软骨下骨、活动量较多的年轻患者，以及少数大直径软骨或软骨下骨缺损的患者，ACI表现出较佳的治疗效果，而患者年龄增大和病灶＞4.5 cm2是再次手术和失败率增加的危险因素，82%的患者在长期随访中取得了成功［26］。MACI是为了在减少并发症的同时改善传统ACI技术治疗效果而开发的第三代ACI。Ebert等［9］使用MA⁃CI法治疗股骨髁软骨缺损，术后10年复查，93.3%的患者对术后疼痛缓解满意，83.3%的患者对术后运动能力恢复情况满意。行MRI检查，82.8%的患者表现出良好的组织填充。Massen等［27］采用一步式自体软骨碎片修复膝关节大直径软骨损伤，在2年的随访中取得了满意的结果。然而，据报道，ACI的治疗效果存在变异性，部分患者的修复组织表现为无序排列的纤维软骨，这可能与软骨细胞在体外培养过程中向成纤维细胞样表型分化、在体内失去形成稳定透明软骨能力、导致合成的细胞外基质功能和质量较差有关［28］。同时，ACI治疗的缺点还包括健康关节软骨供体部位的并发症，对吸烟及30岁以上患者的治疗效果有限［29］。

3.3 带骨膜自体骨移植技术

带骨膜自体骨移植技术也被用于重建骨软骨损伤的正常结构。Deng等［10］使用自体带骨膜髂骨柱移植治疗大面积囊性距骨骨软骨病变，术后复查发现，患者疼痛视觉模拟量表评分、美国骨科足踝协会足踝评分、ICRS评分及影像学检查结果明显好转。袁毅等［30］对III～IV期距骨骨软骨损伤经内踝截骨、自体胫骨带骨膜骨移植进行修复，术后15个月进行随访，可明显减轻疼痛，改善关节功能。尽管自体带骨膜骨移植技术是一种简单、安全、有效的治疗骨软骨损伤的方法，且供区并发症低于自体骨软骨移植，但由于自体组织有限，且需两处手术，限制了该方法在临床的大规模使用。

3.4 基于生物材料的修复技术

近年来，生物相容性良好的天然或合成材料发展迅速，逐渐应用于临床软骨修复中。Tahoun等［31］联合微骨折和壳聚糖支架（BST-CarGel）治疗髋臼全层软骨损伤，术后2年随访时发现所有患者的关节功能明显改善，且在特定软骨序列的MRI图像中软骨缺损填充率均＞90%。Wolf［11］探讨了光活性硫酸软骨素/PEG水凝胶（ChonDux）结合微骨折手术用于修复膝关节股骨髁全层软骨缺损的性能和修复动力学，在24个月的时间里，ChonDux具有持久的组织修复能力，缺损平均填充率达94.2%，患者IKDC膝关节功能评分明显提高。人工合成的Trufit双相聚合物支架近年来被用于距骨骨软骨缺损修复，长期随访结果表明该支架安全有效，显示了良好的术后评分［12］。但另一项在术后长期随访中未发现明显的临床改善，故不推荐使用TruFit双相支架［32］。

3.5 基于干细胞移植的修复技术

间充质干细胞具有自我更新、多系分化、低免疫原性及抗炎活性，近年来常被作为自体软骨细胞的替代物用于软骨修复。Teo［33］将自体骨髓间充质干细胞植于膝关节软骨缺损区，并使用骨膜补片覆盖，其临床疗效与第一代ACI相当。在一项前瞻性非对照临床随访中，基质相关干细胞移植（matrix-associated stem cell transplantation,MAST）被用于踝关节软骨缺损修复，其将富含干细胞的骨髓浓缩液与I/III型胶原基质复合，并用纤维蛋白胶固定于软骨缺损区，术后随访2年，患者疼痛及功能明显改善，未见相关并发症［34］。Fu 等［35］报道了 1 例外周血 MSCs（periph⁃eralblood-derived MSCs,PB-MSCs）用于临床软骨修复的结果，术者在移植骨膜瓣下注射自体PB-MSCs并联合髌股关节力线重建，治疗ICRS四级软骨损伤，经过7.5年的随访，患者IKDC 2000主观评分、Lysholm和Tegner评分及CT和MRI评价均显著改善。

4 软骨替代性手术

4.1 硅橡胶移植

使用人工材料的软骨局部替代性手术也是临床治疗软骨缺损的一大类方法。余家阔等［13］报道了硅橡胶移植修复软骨全层损伤的效果，研究表明硅橡胶植入可以有效保护软骨损伤区，并维持损伤区周围正常软骨组织的II型胶原合成，减缓OA的发生。

4.2 局灶性金属软骨表面置换术

局灶性金属软骨表面置换术（HemiCAP和Uni⁃CAP）是一种介于生物学技术和人工关节置换术之间、用于治疗中老年人较大全层软骨缺损或生物治疗失败后软骨缺损的手术方法，该技术在解决软骨缺损的同时，保留了周围健康软骨组织，并提供了类似于全膝关节置换术的稳定结构和轮廓表面，HemiCAP和UniCAP分别适用于髌股关节面或胫骨关节面的股骨髁软骨缺损［36］。Laursen 等［14］评估了 HemiCAP 修复股骨髁软骨缺损的远期疗效及翻修率和生存率，术后随访7～10年，KSS客观评分和功能评分明显提高，VAS评分明显降低，影像学Kellgren-Lawrence分级下降，未发现手术失败病例。然而，有研究指出，该类假体短期内可提供较好的疗效，但远期效果欠佳，术后6年内由于软骨损伤、骨关节炎进展、关节疼痛等原因，有28%的假体被改为关节置换术［37］。

4.3 部分人工关节置换术和全关节置换术

当关节退变发展至晚期、软骨损伤无法修复时，人工关节置换术通常是临床医生的最后一个选择。按照关节置换涉及区域的不同可分为以单髁关节置换及髌股关节置换为代表的部分人工关节置换术和全关节置换术。一项研究报道，单髁关节置换术后5年、10年、15年和20年的生存率分别为90.5%、87.1%、70.8%和66.4%，最常见的失败原因为股骨假体松动［38］。另一项回顾性研究发现14.3%接受髌股关节置换的患者在术后平均5.4年时需要进行全膝关节置换的翻修手术［39］。一项系统评价对年龄＜55岁接受TKA的年轻患者进行分析，发现在平均10.8年的随访中，患者满意率为85.5%，假体翻修率为5.4%，因此，对于年轻患者来说，可能需要多次手术，从而增加了医疗成本和患者的手术负担［15］。尽管大多数老年人对关节置换术感到满意，但老年患者术后并发症较多，围手术期死亡率达2.6%～2.9%，同时，人工关节置换术还可能发生其他并发症，如：神经血管损伤、假体周围骨折和关节感染等［40］。

5 总结与展望

关节软骨缺损的处理在运动医学领域仍然是一个巨大的挑战，近年来，多种改良的外科策略被应用于软骨缺损的临床治疗中，并取得了不同的疗效。每种外科治疗技术有其各自的适应证及优缺点，对于任何有症状的软骨损伤患者，需根据病变的大小、位置和深度、患者年龄和活动水平、患者的期望和目标、既往手术/治疗史、体重指数、其他伴随的关节病变情况及术者对每种手术方式的熟练程度来作出适当的临床治疗决策。但总体来说，目前应用于临床的姑息性手术、修复性手术及重建性手术所再生的组织仍然还无法达到天然透明软骨的质量；软骨替代性手术在一定程度上无法避免周围软骨的进行性退变及术后多种并发症。鉴于现有外科治疗方法的局限性，近年来基于种子细胞、支架材料和细胞因子的软骨组织工程技术、激活内源性修复途径的原位修复技术及基因治疗技术迅速发展，并逐步由基础研究向临床转化，展现出广阔的应用前景，这有望获得一种创伤小、恢复快、并发症少、操作简单、费用低、再生软骨质量高、多种技术联合应用的外科修复手段，从而为软骨损伤的治疗迎来下一个突破。