慢性阻塞性肺疾病合并症——认知障碍

常潇丹，黄丹辉，蔡绍曦

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是最常见的慢性气道疾病之一，以持续气流受限为特征。随着疾病的进展，COPD表现出广泛的共病性，常合并心血管疾病、阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea,OSA)、骨质疏松、肺癌及社会心理问题。值得注意的是，认知障碍(cognitive impairment，CI)也是COPD常见的共病[1]，在2021版慢性阻塞性肺病诊断、治疗和预防全球策略(Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,GOLD 2021)中,在共病的章节中增加了关于COPD患者CI的内容。尽管越来越多的研究表明，COPD和认知功能受损有重要的联系，COPD会增加患CI的风险，但CI经常被忽视。本文将讨论COPD患者认知功能损害相关的研究进展，包括其可能的发生发展机制，对个体及疾病管理产生的影响和结果，在临床诊疗中对认知功能损害的筛查和评估，以及维持或改善COPD患者认知功能的干预措施。

1 COPD合并CI的特点及流行病学特征

1.1COPD合并CI的特点 认知是通过思维、经验和感官获得，是理解和使用知识或信息的心理行动或智力过程，通过这种行动，人类的行为可以适应新的情况或改变偏好[2]。认知涉及到不同的认知过程，可分为6个基本领域，包括记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等方面，每个领域都包含特定的功能，为个人提供基本的和决定个人智力、技能和知识的更复杂的能力。有证据表明在某些群体中存在全认知领域的损害，而有一些群体的认知损害则表现在认知的特定方面。轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)被认为是痴呆症诊断的前兆，据报道，MCI到痴呆的年转化率为5%～10%[3]。需要关注的是，MCI被认为是一种潜在的可逆状态，在此阶段主要表现在记忆力方面的认知损伤，但通常不会影响日常生活活动。一些被诊断为MCI的患者经过治疗可以恢复正常的认知功能[3]。痴呆症比MCI更严重，涉及记忆以外的额外认知领域，并干扰个体进行日常活动的能力[4]。相比于全认知领域的损害，COPD患者可能更容易在认知功能的某些方面发生障碍。主要在注意力、记忆和流畅性的认知领域受到影响，可能是COPD患者的一种特定CI模式[5]。也有研究[6]发现COPD患者CI特征是语言技能和语言记忆的缺陷，但视觉空间能力未受影响，加深了我们对COPD患者CI模式的理解。

1.2COPD合并CI的流行病学特征 一项Meta分析汇集了包括23 116例COPD患者的14项研究，25%的患者存在MCI，所有类型CI的平均患病率为32%[7]。Roncero等[8]在940例稳定COPD患者中报道CI发生率为39.4%。基于英国人口的一项队列研究[9]显示每年COPD患者CI的新发病率为2.51%。中国的一项队列研究[10]显示基线COPD与老年人MCI和痴呆发生率独立相关。一篇对17项研究的文献综述中显示COPD患者中CI的患病率为10%～61%[3]。CI的发病率可能与COPD严重程度呈正相关。一项系统评价发现纳入的12项研究中有8项报道了随着COPD严重程度的恶化CI的发病率增加[11]。目前不同研究得出的COPD合并CI发病率存在一定差异，这可能是由于COPD患者的异质性导致。此外，对COPD患者CI的诊断和CI发病率的相关研究还受到方法学问题的限制，如来自评估量表、COPD其他共病、人口年龄和随访时间的影响，可能使研究得到的发病率出现偏差。COPD的其他共病对CI的影响值得广泛关注，尤其是对于合并心血管疾病或糖尿病的老年人，其CI的评估需结合多因素分析。从发生机制来说，其他可能与CI相关的主要危险因素有与慢性呼吸系统疾病相关的心血管疾病、体力活动减少[12]、吸烟等，这些可能在不同程度上会导致CI的发生，未来需要纳入研究人群更多、分组更细致、评估方法更加完善的临床研究来得出准确的COPD患者发生CI的流行病学数据。

2 COPD合并CI发生的可能机制

2.1低氧血症 低氧血症是COPD患者常见的临床表现。当肺功能进行性下降时，COPD患者可能会出现低氧血症甚至慢性呼吸衰竭。慢性呼吸衰竭可以引起神经元损伤，或导致需要氧依赖性酶进行合成的神经递质的合成减少，进而导致CI。有研究[13]认为患者长期缺氧将引起大脑供血减少，神经细胞活性受到抑制，最终影响神经系统功能；同时机体内氧自由基产生增多可能直接损伤神经元，加速认知功能损伤的发展。一项关于COPD患者认知功能与动脉血氧分压(PaO2)关系的Meta分析[14]显示认知功能与PaO2之间呈正相关，这提示改善COPD患者的缺氧状态可能减少CI的发生。然而Dal Negro等[15]的研究未发现COPD患者认知功能与PaO2有相关性，在低氧血症和非低氧血症COPD患者中都存在相同程度的CI。因此，除了缺氧这一因素，应该还有其他因素参与了COPD患者发生CI这一过程。

2.2吸烟 吸烟是COPD的最主要危险因素，其通过多种途径影响认知功能。长期慢性尼古丁摄入增加了Tau磷酸化水平，而Tau磷酸化是阿尔茨海默病病理生理表现的关键表现之一[16]。吸烟还会增加血液中CO和CO2水平，导致低氧血症和高碳酸血症的发生[17]。同时，吸烟增加脑血管疾病的风险，而脑梗死、脑出血等疾病正是引起CI，尤其是血管性痴呆的主要危险因素。一项关于认知和痴呆可改变因素的系统评价经多因素校正发现，当前或曾经的吸烟状态与认知功能降低或痴呆风险增加有关[18]。

2.3COPD急性加重 COPD急性加重时会出现低氧血症、感染等特征，这些都在一定程度上影响认知功能[19,20]。COPD急性加重与认知功能下降密切相关，有研究[13]发现COPD患者在急性加重3个月后认知功能没有恢复到急性加重前的水平。而Poot等[19]的研究发现，COPD患者在急性加重6个月后其CI随着时间的推移而改善，但只有少数人恢复到正常范围内。Bajaj等[21]通过比较COPD急性加重期住院患者与心力衰竭患者的认知功能，发现COPD急性加重患者认知相关评分较低，同时吸烟史和血糖水平与认知损害有关。在急性加重期间，全身炎症、呼吸系统症状以及生理和心理压力强化或协同作用，是导致CI的可能机制。COPD和CI之间确切的病因学联系尚不清楚。两者之间的关系可以用以上几种可能的机制来解释。此外，其他COPD合并CI发生的可能机制包括COPD导致的全身性炎症、氧化应激和生理应激[22]，COPD导致颅内微血管损伤[23]等。

3 CI对COPD患者的影响

3.1CI对疾病诊治的影响 在临床中，CI可能导致医患沟通无法有效进行，而沟通受阻或误解是导致患者拒绝治疗或拒绝遵医嘱服药的重要原因。同样在临床诊疗中，CI患者不能高质量配合完成相关检查。例如在肺功能检查中，CI可能导致患者无法准确地执行给出的指令[24]，这可能会导致对肺功能受损严重程度的错误估计和对COPD疾病严重程度分级的潜在误诊。同样，这些患者不能完全理解最大运动测试的含义，因而没有尽全力完成运动测试，进而导致临床医师低估他们的运动能力[25]。此外，CI和COPD共存会增加患者的入院率[26]。在因COPD急性加重而住院的患者中，合并CI的患者健康状况相对较差，住院时间较长[27]。临床医师应该关注在COPD急性加重和慢病管理中CI的影响。

3.2CI对疾病管理的影响 自我管理技能对COPD患者具有重要意义，GOLD 2021中疾病自我管理包括无烟环境、药物治疗的依从性、疾病恶化的预防管理、压力管理、体育活动和锻炼[1]。患者需要以适当的方式识别和管理疾病，提高用药依从性，并需要采取健康的生活方式，吸烟者需要戒烟，这一类型的行为改变对患者的认知功能提出了更高要求[28]。Brega等[29]发现伴有CI的患者戒烟困难。有研究[30]表明在独居患者中，认知功能的完善与自我管理的提高有关。CI患者错误使用吸入性药物可能性大，对药物治疗的依从性差，这可能会对COPD的管理产生不利影响[31]。吸入剂治疗是COPD治疗的基石，不同类型的吸入器需要患者高度的手、眼、口的协调。在一项纳入了5篇关于COPD患者吸入器的正确合理使用的文献的系统评价发现，简易智力精神状态检查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)得分低与较差的吸入器使用技术相关[32]。

3.3CI对个体生活质量的影响 CI影响患者日常基本生活活动，还可能增加残疾的风险[27]。有研究[33]通过使用临床测量手部灵活性的工具及相关认知功能量表，揭示了COPD患者认知功能和手部灵巧度的相关性，结果提示伴有CI的COPD患者手部灵活性较差。无法准确进行一些手部精细动作，可能会对患者日常生活带来不便。当使用医学成果研究36项短期健康调查(SF-36)评估COPD患者一般生活质量时，结果显示CI影响患者生活质量[34]。同时，COPD合并MCI增加残疾的风险，并且COPD致残的风险高于其他慢性疾病[27]。CI在COPD患者中非常普遍，其不仅影响COPD患者的生理功能和健康状况，而且会降低患者治疗依从性。缺乏对治疗策略的坚持是COPD患者实现最佳管理的一个重大障碍，低质量的自我管理导致不必要的治疗升级、生活质量的降低以及发病率、住院率、死亡率的增加。一项研究[35]发现，COPD患者合并CI是死亡的危险因素。尽管Yohannes等[36]发现MMSE未能预测COPD患者死亡率。但是CI与COPD急性加重住院患者的死亡率增加有关。在COPD合并CI的老年患者中，其死亡率比患CI或COPD单一疾病患者高近3倍[26]，并因此给患者的家庭和社会带来了巨大的经济负担。未来的研究应该具体判断CI在多大程度上影响COPD患者的药物依从性、自我管理、戒烟和呼吸康复等的结果。

4 认知功能的筛查和评估

4.1认知功能筛选和评估的重点人群 临床医师通常是通过肺功能检测来评估COPD患者病情的严重程度，但是它不能反映疾病的多系统性质。筛查和评估COPD患者的认知功能有一定挑战性，在筛查方面，需要综合考虑其他并发症和影响认知的危险因素。此外，一项横断面研究[37]发现，MCI的患病率在COPD合并OSA患者中高于单独的COPD患者，OSA可能增加COPD患者CI的发生。美国的一项队列研究[38]显示，年龄的增加(OR=1.06)、睡眠障碍(OR=1.04)和持续性痰多(OR=2.00)的患者更容易存在CI。Aras等[39]发现睡眠障碍、抑郁和焦虑会增加COPD患者CI的发生以及对疾病本身不利。在临床实践中要特别关注合并严重低氧血症、心血管疾病、OSA及吸烟指数高的COPD，及时对他们的认知功能进行全面评估，以便及时发现CI并进行早期干预。

4.2评估认知功能的工具 目前对认知功能的评估已经有广泛的筛选工具，其涵盖认知功能中的每个认知领域或集中反映某些领域的情况，但是针对COPD患者的CI分级评估量表较少。在已有相关研究中，使用频率较高的有MMSE[7,10,33,40,41]和蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)[7,19,21,31,37,41]。MMSE作为最具影响、最常用的CI筛查工具之一，已被翻译成多个语言版本用于临床、研究和社区中认知的测量，其正常界值划分与患者的文化水平密切相关[40]。MoCA是一种有效和可靠的认知筛查工具，可以区分正常衰老和MCI[42]。MoCA相对耗时，对于教育水平低的患者使用可行性有限，MoCA-5 min版提取记忆力、定向力、语言流畅性3个领域进行测试[43]，可作为COPD患者认知筛查应用。其他经过验证的量表有认知功能检查量表(Addenbrooke′s Cognitive Examination，ACE)，用于在不同类型的认知症中评估受损的领域[5]；快速认知筛查(Rapid Cognitive Screen,RCS)，可在短时间内对MCI和痴呆进行快速检测[44]。电话访谈也被开发，用于不方便完成面对面量表评估或远程评估的情况。这些测试具有良好的诊断准确性[45，46]，并且可以为医疗人员在怀疑患者CI时对认知状况进行简单快速的判断。目前临床未进行规范化COPD患者的认知评估，不利于CI及痴呆症的早期发现和尽早控制。考虑到针对痴呆症的治疗机会可能被错过以及继发的一系列由于CI带来的负担，在常规临床随访中对COPD患者认知功能进行系统评估非常必要。临床医师应定期对COPD患者使用已验证的量表筛查认知功能，特别是对那些表现出明显认知异常或自我报告存在认知缺陷的患者，应该至少进行简短的认知测试来了解患者真实情况。

5 COPD合并CI的干预措施

COPD管理的目标是通过保持最佳的肺功能来改善患者的功能状态，并通过减轻疾病的症状和预防并发症改善生活质量。COPD患者CI的患病率高，再考虑CI对个体功能状态和生活质量的影响，表明应该采取措施缓解CI。

5.1肺康复训练 肺康复强调全面评估患者病情后进行个体化综合干预，内容包括但不限于运动训练、健康教育、行为改变等，旨在提高慢性呼吸道疾病患者的生理和心理状况，并促进患者长期坚持健康行为[47]。尽管CI患者参与肺康复有完成率低的可能，但呼吸康复作为一种多学科的、多维的方案，是COPD和CI患者的一种有效治疗方法[48]。运动训练是COPD肺康复治疗的核心内容。研究[49]证实，它能有效改善老年COPD患者的认知功能，具有神经保护作用。同时肺康复可改善MCI患者的短期和中期认知功能[50]。肺康复对改善COPD急性加重后的症状和认知功能有显著效果，无论患者认知受损的程度，都需要被支持和给予机会参加肺康复[51]。一篇系统综述[52]对7篇研究进行分析，结果显示运动训练可以缓解COPD患者的认知能力下降，但是不同研究在研究设计、运动干预等方面有异质性。有研究[53]对COPD继发MCI患者进行12周的音乐运动疗法，结果显示MoCA评分较干预前升高且患者免疫水平增强。此外，肺康复还为患者提供了与其他参与者互动、鼓励和激励他人的机会，帮助他们与社会建立联系并获得支持[54]。肺康复对认知功能的改善已引起重视，现正进行的一项临床研究[55]，将通过对MoCA评分较低患者进行为期12周的有氧运动和抗阻运动评估不同肺康复方案是否有提高认知功能的潜在效果，并将进一步探讨肺康复干预影响这些患者认知功能的可能机制。因此，伴有CI的COPD患者需要更多的支持，并需要个体化的肺康复及护理计划，帮助其症状及认知功能的改善，同时还应对肺康复的长期效果进行评估。

5.2认知训练 认知训练包括个人或小组形式，主要针对认知功能领域各方面进行结构化的练习，如记忆、注意力和语言方面等[56]。Cochrane一项基于健康老年人和CI患者认知训练的系统评价[57]的结果表明通过认知训练，受试者的即时和延迟语言记忆得到显著改善。有研究[58]进行了增强注意力、定向力、规划日常生活能力以及记忆力功能的认知训练，结果显示参与干预对改善特定认知功能和心理状态有积极影响。专门针对COPD患者的认知训练研究较少。杜井波等[59]对稳定期COPD合并CI患者进行无创机械通气联合认知训练的综合康复治疗，结果显示患者的认知、心理状态及日常生活能力有明显改善。但无创机械通气治疗和系统性认知训练在患者认知功能改善中各自的作用或是否存在协同效应仍无法明确。未来还需要更完善的设计得到可靠结论为临床COPD患者治疗提供依据。

5.3氧疗 氧疗可改善COPD患者脑部供氧和神经血管功能，可能降低与COPD相关的CI风险[60]。在一项关于长期家庭氧疗(long-term oxygen therapy,LTOT)的研究[61]中，患者均接受持续氧疗2年以上，结果显示这种治疗能有效地减少患者因慢性呼吸限制引起的认知功能受损的发生，并延缓CI的进展。有研究[62]显示基线氧饱和度低与CI风险增加有关，相反，定期使用氧疗降低了CI风险。未进行LTOT患者的认知功能会受到不利影响，此外，临床医师应不断评估COPD患者的认知功能情况，以确定受益于LTOT的患者类型[41]，明确适宜的氧疗方法及周期。

5.4其他干预措施 根据已有文献，部分干预措施如营养支持、社会参与和戒烟等显示出对认知功能改善的有益效果。有学者指出维生素D缺乏在COPD中较常见[63]，且与认知能力有关[64]。一项Meta分析[65]结果提出低维生素D水平与认知能力下降相关，但目前没有研究明确指出维生素D的最佳的治疗时间窗口和补充持续时间。营养支持已被认为是保护神经系统和CI的有效策略[66]。鉴于吸烟对认知的有害影响，戒烟也是非常重要的，认知功能随着长时间戒烟而改善[67]。同样，应该鼓励患者积极参加社会实践活动，可能会在一定程度上缓解CI的发展[49]。

6 结语

虽然COPD与CI发生的确切潜在机制尚不明确，但CI是COPD患者常见但易被忽视的共病。在临床工作及日常的慢病管理中应该意识到CI对个体和临床疾病管理的多方面影响，有计划地对COPD患者CI进行评估及干预，早期发现CI可以预防或延迟其发展过程。当明确COPD患者存在CI时，除了药物治疗、家庭氧疗外，应优先考虑让其参与到个体化的全面呼吸康复及认知训练计划中，以改善认知功能或延迟其进展，减少其在整个疾病治疗过程中带来的负担。