维生素D在儿童肠易激综合征中的作用

文燚 综述 江米足 审校

（浙江大学医学院附属儿童医院消化科/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/国家儿童区域医疗中心，浙江杭州 310052）

肠易激综合征（IBS）是一种儿童常见的功能性胃肠病，亚洲儿童的发病率为12.4%，其中女孩的总患病率为13.9%，男孩为9.4%[1]。根据患儿的大便性状，儿童IBS可分为4个亚型（腹泻型、便秘型、腹泻便秘症状混合型及不定型）[2]。目前IBS的发病机制尚未完全明确，可能的机制有脑-肠轴互动异常、胃肠动力障碍、肠黏膜屏障受损、肠道菌群紊乱、内脏高敏感性、免疫介导的因素及心理社会因素等[3]。尽管IBS发病率较高，目前尚没有有效和长期的管理方案。研究发现，维生素D对与胃肠道系统相关的许多疾病治疗有益处（如炎症性肠病、结直肠癌等）[4]。且多项研究表明，IBS患者维生素D水平显著低于健康人群，补充维生素D能明显改善患者的临床症状和生活质量[5-9]。

1 IBS患儿普遍存在维生素D缺乏

由于现代人们生活方式的改变，维生素D缺乏正在成为一个世界性的问题。美国国家医学研究院指出，血清25(OH)D3水平要超过50 nmol/L（20 ng/mL）才能满足97.5%人口的健康需求，将血清25(OH)D3低于50 nmol/L被认为维生素D缺乏[10]。维生素D缺乏与IBS存在相关性，给IBS的诊断和治疗提供了新思路。

Nwosu等[5]进行了一项回顾性的病例对照研究，纳入了55例IBS患儿和116例健康对照者，结果发现，超过50%的IBS患儿存在维生素D缺乏，且IBS患儿体内的平均维生素D水平显著低于健康儿童[（53.2±15.8）nmol/L vs（65.2±28.0）nmol/L]；与25%的健康儿童体内维生素D水平充足（≥75 nmol/L）相比，只有7%的IBS患儿体内维生素D是充足的。

Cho等[6]针对IBS患儿的维生素D水平做了一项横断面研究，研究共纳入124例IBS患儿，其中70.4% IBS患儿存在维生素D缺乏（＜20 ng/mL），且维生素D水平与IBS患儿症状严重程度呈显著负相关。

除了儿童IBS患者体内的维生素D水平低下外，有研究证明成人IBS患者体内也存在显著的维生素D缺乏。Khayyat 等[7]进行了一项病例对照研究，该研究分别将60例成人IBS患者和100例健康成人作为IBS组和对照组。结果表明，IBS组有49例存在维生素D缺乏（82%），明显高于对照组（31例，31%）。因此，IBS患者无论是儿童还是成人，普遍存在维生素D不足或缺乏，推测补充维生素D可能是治疗IBS的一个方向。

2 维生素D补充治疗对IBS患者有效

El Amrousy等[8]进行了一项随机双盲对照试验，将112例缺乏维生素D的IBS的青少年随机分为两组，按年龄和性别进行配对。第一组接受口服维生素D32 000 IU/d，持续6个月；第二组接受安慰剂，持续6个月。在治疗前和治疗后6个月评估了维生素D水平与IBS评分结果（IBS-SSS、IBS-QoL和总评分）。结果显示与安慰剂组相比，补充了6个月维生素D的IBS患者在IBS-SSS、IBS-QoL和总评分方面有显著改善。在研究期间，口服维生素D耐受良好，没有任何不良影响。

Abbasnezhad等[9]报道的一项研究纳入了90例IBS患者，随机选择参与者，每两周接受5万IU维生素D或安慰剂，为期6个月；结果显示在为期6个月的干预期内，接受维生素D治疗的患者与安慰剂组相比，干预前后IBS-SSS和IBSQoL的评分变化更显著。以上研究提示维生素D是改善IBS症状的有效且安全的选择，但是需要进一步的研究来确定维生素D在IBS患者治疗中的有效性，以及不同年龄范围、种族和季节所需的剂量，并且目前尚缺乏对于维生素D的治疗剂量和疗程与IBS症状缓解关系的研究。

3 儿童补充维生素D治疗的安全性

意大利预防和社会儿科学会的共识建议1～18岁健康儿童补充600 IU/d维生素D， 在阳光暴露减少的情况下建议补充1 000 IU/d。对依从性差的儿童，可以考虑从5～6岁开始，补充间歇性剂量（每周或每月累积剂量18 000～30 000 IU维生素D）。而针对维生素D缺乏的儿童，美国儿科学会建议补充2 000 IU/d或50 000 IU/周维生素D2或D3，婴儿（0～1岁）持续补充6周，儿童和青少年6～8周。治疗完成后，应重新评估血清25(OH)D3浓度，继续第2个疗程治疗，以达到足够的维生素D水平。需要特别注意的是，在治疗后，建议使用比推荐给健康儿童的剂量高2～3倍的剂量维持治疗[11]。

然而在大剂量维生素D补充治疗中，我们需警惕维生素D中毒，主要表现为高钙血症和高钙尿症[12]。美国医学科学院建议不要将血清25(OH)D3浓度维持在125 nmol/L（50 ng/mL）以上[13]。Vogiatzi等[14]的研究表明，随机选择40名婴幼儿，平均25(OH)D3水平为20 ng/mL，每天补充2 000 IU维生素D2或D3，或每周补充5万IU维生素D2，为期6周，结果表明只有少数儿童血清25(OH)D3水平高于100 ng/mL；每日剂量2 000 IU维生素D3治疗16周对青春期男孩和女孩也没有发现不良影响。但是，最近的一篇文章对每日高达4 000 IU的维生素D补充剂量的安全性提出了质疑，该研究表明，补充维生素D的治疗窗口可能比迄今所认识的要窄，预防或纠正维生素D不足，800～1 000 IU/d维生素D是安全的[15]。治疗维生素D的安全剂量可能需要进一步的研究。

4 维生素D治疗IBS的可能作用机制

维生素D是一种脂溶性维生素，属固醇类衍生物，也被认为是一种类固醇激素，经典作用有调节骨重建、控制肠道对钙的吸收及维持血清钙和磷酸盐的浓度。维生素D经过肝脏和肾脏的羟化反应被转化为具有活性的代谢产物1,25二羟维生素D3[1,25-(OH)2D3]。1,25-(OH)2D3与维生素D受体（vitamin D receptor, VDR）结合后，进入细胞核内，与维甲酸X受体形成异二聚体，作为转录因子，与DNA上的离散位点（维生素D反应元件）结合，促进或抑制基因的表达[16]。除了经典作用，近年来，研究者还发现了越来越多的维生素D的其他作用，如促进细胞的增殖和分化、调节固有免疫及适应性免疫系统、对心血管和神经退行性疾病的预防作用甚至抗衰老作用等[17]。其在肠道功能方面的作用也越来越受到关注。研究发现，维生素D是一种维持肠道上皮屏障完整所必需的维生素，在肠道中可直接或间接调节微生物群、抗菌肽的释放、调节免疫系统和炎症过程[18]。因此维生素D可以调节肠道功能紊乱，起到治疗IBS的作用。

4.1 维生素D调节免疫系统

一些研究者发现，在IBS（尤其是腹泻型IBS）患者中，存在免疫系统的激活，可以观察到结肠黏膜炎症细胞因子浓度增加及外周血单核细胞释放促炎细胞因子增加。高浓度的炎症细胞因子所引发的结肠炎症被认为是导致内脏超敏反应的主要机制，而内脏超敏反应被认为介导IBS患者的腹部不适症状[19]。研究发现，腹泻型IBS患者大便上清液的细胞因子IL-1β、IL-10、TNF-α和IL-6浓度增加，这与患者腹痛的频率和严重性相关[20]。免疫系统激活的原因尚不完全清楚，但是一个可能的机制是黏膜上皮完整性的破坏。有研究发现，IBS患者由于紧密连接蛋白的改变，引起肠通透性增加[21]。此外，转基因小鼠的研究表明，VDR在肠道上皮细胞中的过度表达降低了黏膜炎症，抑制了上皮细胞凋亡，增强了紧密连接的功能[22]。

固有免疫是机体抵御病原体入侵的第一道防线，主要由组织屏障（皮肤黏膜）、固有免疫细胞（单核/巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞等）和固有免疫分子（抗菌肽、溶菌酶等）组成。维生素D能够调节上述固有免疫的许多成分。活性维生素D通过与VDR结合可以调节参与紧密、黏附和缝隙连接的蛋白质基因。如通过上调闭合蛋白（claudin-2 和claudin-12）来调节紧密连接闭锁小带蛋白（zonulin occluden-1和zonulin occluden-2）[23]。第3组先天淋巴样细胞（ILC3）在固有免疫中发挥关键作用，维生素D和VDR信号通路能够调节肠道ILC3[24]，维持肠道内稳态。另有研究发现维生素D或VDR信号通路可以通过抑制肠道上皮细胞的凋亡而改善2,4,6-三硝基苯磺酸诱发的小鼠结肠黏膜炎症[25]。

单核细胞和巨噬细胞是固有免疫的重要成员，维生素D刺激前体单核细胞向成熟巨噬细胞的分化。成熟的巨噬细胞通过模式识别受体（tolllike receptors, TLRs）来识别病原体相关模式分子（pathogen-associated molecular patterns, PAMPs）。巨噬细胞中维生素D激活酶（CYP27B1）对宿主防御感染具有重要的生理作用，通过CYP27B1激活25(OH)D3为1,25-(OH)2D3，从而调节TLR2，增加β2防御素、抗菌肽的产生，从而诱导自噬[26]。活性维生素D能抑制树突状细胞的分化和成熟，主要通过与VDR结合下调树突状细胞标志物，如MHC-II类分子、共刺激分子（CD40、CD80和CD86）、其他成熟分子（CD1a、CD83）及趋化因子CXCL10。 此外，活性维生素D还通过抑制促炎细胞因子（IL-12和IL-23）的产生和增强抗炎细胞因子（IL-10）的释放来调节树突状细胞衍生细胞因子和趋化因子的表达[27-29]。补充维生素D可降低IBS患者血清IL-17和丙二醛水平，提高血清IL-10和总抗氧化能力水平，尤其在腹泻型IBS患者中[30]。肥大细胞也属于固有免疫细胞，在肠道中主要分布于黏膜固有层和黏膜下层，研究发现，IBS患者肠黏膜肥大细胞数及活性明显升高。肥大细胞通过诱发内脏高敏感性、肠道蠕动异常、黏膜通透性增加、促进炎症等，参与IBS的发病机制[31]。2017年发表在Allergy上的研究发现，维生素D是维持肥大细胞稳定的必要条件，肥大细胞在缺乏维生素D的环境中易自动激活[32]。

获得性免疫是机体抵御感染的第二道防线，由T、B淋巴细胞参与免疫应答。1,25-(OH)2D3通过抑制炎性细胞因子IL-2和γ-干扰素（IFN-γ），从而抑制辅助T细胞（Th）1介导的免疫应答，同时增加与Th2细胞相关的细胞因子的表达。Treg细胞可以抑制机体炎症，1,25-(OH)2D3通过诱导Foxp3（与Treg细胞功能相关的转录因子），可以调节炎症反应[33]。1,25-(OH)2D3已被证明能抑制炎症细胞因子IL-17在CD4+T细胞（Th17）和Th1细胞中的表达，同时促进Th2细胞和Treg细胞的分化。此外，维生素D也可能通过增强效应T细胞的功能反应来促进免疫应答，也有研究报道了1,25-(OH)2D3在促进T细胞受体（TCR）表达和T细胞活化中的作用[34]。

4.2 维生素D调节肠道微生物组

肠道微生物组在维持宿主体内稳态中起着至关重要的作用，肠道菌群失调导致肠黏膜完整性丧失，从而引起肠道损伤和炎症。越来越多的证据支持维生素D和VDR结合影响肠道微生物平衡和肠道内稳态。VDR在多种细胞中都有表达，如肾脏、肌肉、前列腺、免疫细胞，其中在胃肠道黏膜上皮细胞中表达水平较高[35]。此外，维生素D激活酶CYP27B1也在各种免疫细胞及肠上皮细胞中表达[36]。研究表明，肠道菌群可以调节VDR和CYP27B1的表达，其中VDR的表达与病原菌的存在呈负相关，与益生菌呈正相关[37]。动物实验也表明，对无菌和抗生素处理的小鼠CYP27B1的表达水平降低[38]。VDR和CYP27B1基因敲除小鼠促进结肠炎的发生、促炎细胞因子表达和肠道菌群失调（变形菌门增加、厚壁菌门减少）[39]。Jin等[40]报道，缺乏VDR的小鼠会导致肠道菌群紊乱，如粪便中乳杆菌属减少，梭菌属和拟杆菌属增多。此外，1,25-(OH)2D3补充治疗CYP27B1基因敲除小鼠可以减少变形菌门及增加厚壁菌门的数量[41]。Naderpoor等[42]做的一项随机双盲对照研究表明，补充维生素D与较高的毛螺菌属丰度和较低的布劳特氏菌属丰度有关。在随访时25(OH)D3浓度高于75 nmol/L的参与者与25(OH)D3浓度低于50 nmol/L的参与者相比，粪球菌属的丰度更高，瘤胃球菌属的丰度更低。

肠道微生物可以通过肠道内分泌和神经内分泌机制影响脑肠轴[43]。肠道微生物群促进肠道内分泌细胞释放各种信号分子，一方面信号分子通过肠道上皮屏障到达血液循环系统，然后通过血脑屏障到达中枢神经系统[44]。另一方面，信号分子可以直接作用于肠道的传入迷走神经系统受体，从而影响中枢神经的功能。由梭状芽孢杆菌产生的短链脂肪酸、次级胆汁酸可以刺激肠嗜铬细胞合成和分泌5羟色胺，从而调节肠道动力和肠分泌[45]。此外，肠嗜铬细胞还可以通过神经突触与传入迷走神经连接，影响中枢神经系统[46]。这可能进一步解释了维生素D对IBS的治疗作用。

5 结语

综上所述，维生素D在儿童IBS患者中的作用不容忽视。因为维生素D在维护肠道屏障、调节免疫、降低黏膜炎症、调节肠道微生物组等方面显示出益处，应考虑将其与其他治疗方法联用，以改善儿童IBS患者的生活质量。并且，在IBS诊断的同时，维生素D水平评估也应成为常规，以筛选出维生素D缺乏的患者，予以维生素D补充治疗。针对IBS的发病机制及维生素D在IBS中的作用，可能还需要进一步的研究。