1例疑似头孢曲松致儿童药物性肝损伤的药学监护

姜辰，翁小红，赵凯，邵思超

(1.无锡市儿童医院，江苏无锡 214023；2.苏州市立医院，江苏苏州 215002)

药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1]。儿童肝药酶代谢系统发育不成熟[2]、且很多药物在儿童这个特殊群体中的风险尚不明确是造成儿童DILI的原因。本研究以1例住院患儿在使用头孢曲松治疗过程中出现肝功能指标异常升高为例，探讨DILI的因果关系评价及保肝治疗。

1 病例介绍

患儿，男，1岁3个月，体质量11 kg，因“发热1 d伴咳嗽”于2018年10月30日入院。患儿于10月29日无明显诱因下出现发热，热峰38.6 ℃，无寒颤、抽搐，无呕吐、腹泻，予物理降温后热退，热退后精神可，伴有流涕，为黄涕，伴有咳嗽，呈阵发性，为进一步诊治收住我院儿科。

查体：全身皮肤黏膜无黄染，未见瘀点瘀斑，浅表淋巴结未扪及肿大，腹平软，未触及包块，无压痛及反跳痛，肝脾无肿大。辅助检查：白细胞计数(WBC)18.26×109/L，中性粒细胞(NE)34.8%，血红蛋白(Hb)124 g/L，血小板(PLT)581×109/L，C反应蛋白(CRP)86 mg/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST)80 U/L，丙氨酸氨基转移酶(ALT)90 U/L，碱性磷酸酶(ALP)261 U/L，尿素氮(BUN)2.64 mmol/L，肌酐(Cr)22.0 μmol/L，肝炎病毒系列检测均阴性，EB病毒抗体系列未见异常。入院诊断：(1)脓毒血症；(2)急性上呼吸道感染。

治疗经过：入院第1天予头孢曲松(上海罗氏制药，SH6476)0.85 g，ivgtt，qd。入院当天查肝功能较正常值稍高。入院第2天予甘草酸二铵(正大天晴药业，170104104)50 mg，ivgtt，qd，保肝治疗。第5天复查肝功能示AST 339 U/L，ALT 323 U/L，ALP 185 U/L，予水飞蓟素片(12.6 mg，bid)口服。第8天，患儿血WBC、CRP水平基本降至正常，病原学培养阴性，偶咳、无痰，临床药师建议停用头孢曲松，医师采纳予停药。第9天复查肝功能示AST 350 U/L，ALT 557 U/L，ALP 222 U/L，肝胆胰脾超声未见明显异常，予甲泼尼龙琥珀酸钠(12.5 mg，q12h)、还原型谷胱甘肽(0.3 g，qd)静脉滴注。第11天复查肝功能示AST 133 U/L，ALT 350 U/L，ALP 208 U/L，即时血糖4.58 mmol/L。第14天复查肝功能示AST 39 U/L，ALT 157 U/L，ALP 233 U/L，肝功能好转。出院诊断：(1)脓毒血症；(2)急性上呼吸道感染；(3)肝功能异常。

2 药学监护

本例患儿在住院期间出现了肝损伤，临床药师对该患儿进行了个体化药学监护。患儿入院当天查肝功能，AST 80 U/L，ALT 90 U/L，抗感染治疗第5天AST 339 U/L，ALT 323 U/L，均较前升高明显，ALP 185 U/L，高于正常值上限。原因考虑为以下几点：(1)亲肝细胞病毒感染，患儿肝功能检查未见异常、EB病毒检测阴性，不支持肝炎病毒及EB病毒感染引起的肝损伤，优生四项检查(TORCH)相关病毒检查提示IgM均阴性，暂不支持急性感染；(2)细菌感染，患儿入院时血常规WBC及CRP水平明显升高，重症感染如重症肺炎、脓毒血症等都可引起中毒性肝炎，但患儿临床无明显感染中毒症状，病原学培养阴性，细菌感染引起的肝损伤依据不足；(3)DILI患儿入院后单用头孢曲松抗感染治疗，入院当天查肝功能较正常值稍高，入院第2天予甘草酸二铵保肝治疗，入院第5天，肝功能较前明显改善，查阅甘草酸二铵说明书，无肝功能异常的不良反应，予以排除。头孢曲松说明书中报道的不良反应中肝功能异常发生率为5%。当药物引起ALT超过正常值上限的8倍时应考虑停药，该患儿用药过程中ALT升高未超过正常值上限的8倍，未停药。用药第8天，患儿血WBC、CRP基本降至正常，病原学培养阴性，偶咳、无痰，抗感染治疗有效，临床药师建议停用头孢曲松，医师采纳建议，头孢曲松停药4天后患儿肝功能较前明显好转，因此头孢曲松致肝功能异常可能性较大。

根据国家药品监督管理局不良反应中心推荐的药品不良反应关联性评价，头孢曲松与肝功能异常出现有合理的时间关系、不良反应符合该药已知的不良反应类型、停药后反应减轻，头孢曲松与肝功能异常关联性评价判定为很可能，予上报严重不良反应，不良反应报告经过苏州市药品不良反应监测中心审核确认。

2015年《药物性肝损伤诊治指南》[1]中推荐采用Roussel Uclaf因果关系评估(RUCAM)量表对药物与肝损伤的因果关系进行综合评估。RUCAM量表是当前设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的DILI诊断工具[6-7]，对药物与肝损伤的因果关系进行综合评估，包括：(1)用药史，特别是从用药或停药至起病的时间；(2)病程长短和血液生化指标异常的动态特点；(3)危险因素；(4)联合应用的其他药物；(5)肝损伤非药物性因素的排除或权重，以及血液生化指标异常非肝损伤相关因素的排除。对于需要排除的其他肝损伤病因，除了RUCAM量表已列出的自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、慢性乙型肝炎(CHB)和慢性丙型肝炎(CHC)等疾病外，在我国还需排除急性戊型肝炎和发病率相对较低的IgG4胆管炎等疾病；(6)药物以往的肝毒性信息；(7)药物再激发反应。

本例患儿停用头孢曲松后AST降至正常、ALT逐渐下降，患儿无其他肝脏疾病(乙肝、丙肝、戊肝、梅毒示无异常,TORCH抗体测定无异常，EB病毒抗体五项检查示无异常)，根据RUCAM量表计算R值为3.1，考虑为混合型肝损伤，头孢曲松RUCAM得分为6分，因果关系判断为“很可能”，严重程度为轻度。

3 讨论

3.1 头孢曲松所致的药物性肝损伤发病机制及临床特点

头孢菌素类抗菌药物引起的肝损伤类不良反应中，多见一过性的转氨酶水平升高，严重的肝功能损伤较少。头孢曲松可引起急性肝功能损害，需要治疗[3]，肝损伤类型主要包括胆石症、肝细胞损伤型以及混合型，发病机制多考虑与过敏反应相关[4]。头孢曲松引起肝损伤的发生率成人为25%，儿童为40%，多于用药后 9～11 d出现，最主要的治疗措施为停用头孢曲松，一般于停药后2～3周恢复[5]。

3.2 患儿采用三联保肝用药的合理性

2014年美国胃肠病学会(ACG)发布的《特异质型药物性肝损伤的诊断和管理》[6]中指出，发生药物性肝损伤后，最主要的治疗措施是停用可疑药物，其他没有明确的治疗方法。2015年中华医学会《药物性肝损伤诊治指南》[1]中指出，重型药物性肝损伤患者可选用乙酰半胱氨酸(NAC)。NAC可清除多种自由基，临床越早应用越好，但不建议用于儿童非对乙酰氨基酚所致的急性肝损伤的治疗，尤其是0～2岁的患儿。国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准异甘草酸镁治疗急性DILI，包括ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI；若为轻中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可选择双环醇和甘草酸制剂，炎症较轻者可选择水飞蓟素；胆汁淤积型DILI可用熊去氧胆酸或腺苷蛋氨酸；但不推荐2种以上保肝抗炎药物联合使用。

患儿1岁3个月，为混合型DILI，甘草酸二铵药理作用为抗炎，还原型谷胱甘肽解毒抗氧化，水飞蓟素能阻断脂类化合物过氧化的病理生理过程，并且在已经遭受损伤的肝细胞内，水飞蓟素能刺激蛋白质的合成并使磷脂类代谢正常化。患儿入院当天查血生化示ALT、AST稍高，入院第2天给予甘草酸二铵保肝治疗。第5天复查肝功能，AST、ALT较前明显升高，予水飞蓟素片保肝治疗。第9天复查肝功能示AST、ALP较前升高，ALT升高明显，予还原型谷胱甘肽保肝治疗，根据《药物性肝损伤诊治指南》推荐，患儿三联保肝用药值得商榷。

3.3 患儿采用糖皮质激素保肝治疗的合理性

《特异质型药物性肝损伤的诊断和管理》[6]中指出，糖皮质激素是否可用于DILI导致的急性肝损伤，尚无足够证据支持。《药物性肝损伤诊治指南》[1]中指出，糖皮质激素宜用于超敏或自身免疫征象明显，且停用肝损伤药物后生化指标改善不明显或者继续恶化的患者，应充分权衡利弊。中国抗癌协会康复与姑息治疗专业委员会《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识(2014版)》[8]中指出，在其他护肝药物治疗效果不佳时或针对起病较急重患者可以试用糖皮质激素类药物。

患儿入院第2天起给予甘草酸二铵保肝治疗，第 5～9天甘草酸二铵联合水飞蓟素片保肝治疗。第9天复查肝功能示AST、ALP较前升高，ALT升高接近正常值上限的8倍，甲泼尼龙琥珀酸钠治疗合理。

3.4 患儿能否再次使用头孢曲松及可采取防止DILI的措施

既往有DILI的患儿，应尽量避免再次使用可疑药物，特别是当发生了显著肝酶升高时(如ALT>5 ULN)，当此种药物被认为非常重要，或者遭遇危及生命的疾病且没有可替代的药物的时候，可以再次使用[1，6]。当患儿必须再次使用头孢曲松时，不推荐预防性使用保肝药物以避免DILI的发生，用药过程中密切关注患儿肝功能指标，若ALT升高小于正常值上限3倍且不伴胆红素水平升高，在病情需要的情况下，可继续使用头孢曲松；若ALT升高3倍以上且胆红素水平升高2倍以上，则需立即停用头孢曲松，同时给予保肝治疗[9]。

4 总结

头孢曲松引起的肝功能异常在儿童中发病率较高，且头孢曲松在儿科疾病中使用率较高，应引起医务工作者的高度重视。由于儿童患者特殊的生理学特性，发生肝损伤后应如何判定，如何选择合适的保肝药物治疗，以及再次应用可疑药物后的应对措施等是药师参与临床工作很好的切入点。