穴位埋线治疗卵巢功能减退性不孕症的临床研究

张霖云 叶炎生 林旺 洪秀娥 林银英 林倩琳 万宁 叶国平

卵巢功能减退（diminished ovarian reserve，DOR），又称为卵巢储备功能下降，是妇科内分泌疾病的常见病、多发病，是指由于各种原因导致卵巢产生卵子的功能减退，卵泡细胞质量减弱，进而导致患者性激素缺少和生育效能低下，多发生于18～40岁[1]。卵巢功能减退会导致患者月经异常、继发不孕等，还将伴随远期的心血管、骨质疏松及神经系统的改变，若缺乏及时治疗，则会存在1～6年间出现不可逆性病变的卵巢早衰的风险，将严重影响女性的身体健康及生活质量。有研究表明[2-3]，卵巢功能减退的发病率逐渐升高且年轻化。此外，由于二胎政策的开放以及夫妻生育计划的推迟，出现了更多有生育需求的卵巢功能减退患者。因此，早发现早防治，切实改善卵巢功能，提高卵巢功能减退的不孕症患者的妊娠率成为我们迫切需要解决的临床难题。对于DOR的治疗，目前现代医学治疗主要采用激素替代疗法、促排卵治疗、辅助生殖技术等。虽有一定疗效，但也存在不可忽视的问题。近年来笔者采用穴位埋线结合人工周期疗法治疗此病，疗效较满意，现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2018年7月—2019年12月期间福建中医药大学附属第二人民医院收治的60例卵巢功能减退性不孕症患者，利用随机数字表法随机分成两组，每组各30例，最终收集观察组29例（因中断治疗，脱落1例）和对照组30例。本临床研究获院内医学伦理委员会批准（批号：SPHFJP-K2019008-02）。其中观察组：病程1～36个月，平均病程（28.40±9.01）个月，年龄26～39岁，平均年龄（33.50±3.85）岁，孕次区间为0～2次，平均受孕次数（1.15±0.25）次，流产次数区间为0～1次，平均流产（0.85±0.38）次；对照组：病程1～36个月，平均病程（26.90±8.03）个月，年龄26～39岁，平均年龄（34.45±2.90）岁，孕次区间为0～2次，平均受孕次数（1.05±0.18）次，流产次数区间为0～1次，平均流产次数（0.85±0.42）次。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。

1.2 诊断标准

根据美国生殖医学会2015年颁布的《卵巢功能检测及其含义解释的专家共识》[4]制定：（1）年龄在40岁以下；（2）基础状态卵巢的卵泡数目（antralfollicle count，AFC）＜3～6个；（3）10 U/L＜基础促卵泡激素（FSH）＜20 U/L；（4）基础促卵泡激素（FSH）/基础促黄体激素（luteinzing hormone，LH）≥3.6；（5）抗缪勒管激素（AMH）＜1 ng/mL。其中（2）～（5）项需检测2次，且间隔1个月以上；FSH＜20 IU/L时，符合（1）和（2）～（5）条中的任何一条，即可诊断。

1.3 纳入标准

（1）符合卵巢功能减退诊断标准。（2）年龄＜40岁，正常性生活1年未怀孕者；年龄40～45岁，AMH＜1 ng/mL、FSH＞15 U/L或正常性生活半年至1年未怀孕者。（3）患者充分了解本研究且配合性好。

1.4 排除标准

（1）同时进行其他治疗方案的。（2）其他原因导致的卵巢功能减退，如手术切除卵巢及器质性疾病等。（3）其他甲状腺功能异常、糖尿病、肾上腺疾病等内分泌疾病。（4）伴有其它脏器严重原发性疾病或精神病患者。（6）多囊卵巢综合征患者。（7）治疗部位皮肤有损伤者。

1.5 剔除标准

治疗过程中因病情变化或其他原因，未按试验方案规定治疗而影响疗效判断的病例。治疗过程中如有严重不良反应出现应中止试验并记录原因。

1.6 治疗方法

1.6.1 对照组 采用常规西药人工周期疗法治疗：口服芬吗通，雅培贸易（上海）有限公司生产；产品批准文号：H20150346；规格：白色片为雌二醇片1 mg。灰色片为雌二醇地屈孕酮片（雌二醇1 mg和地屈孕酮10 mg）；于月经周期第一天开始服用，按包装上标明的次序每日口服1片，治疗3个月。

Gn治疗：于月经第8天开始检测卵泡，当优势卵泡直径≥10 mm时酌情给予以下Gn治疗[（1）注射用尿促卵泡素：丽珠集团丽珠制药厂，批准文号：国药准字H20052130，规格：以尿促卵泡素效计价75单位；（2）注射用尿促性素：宁波人健药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20033042，规格：以卵泡刺激素效价计75单位]。治疗3个月。

表1 两组临床疗效比较

表2 两组治疗前后症状评分比较（分， x- ±s）

表3 两组治疗前后性激素水平比较（ x- ±s）

表4 两组妊娠率比较 [例（%）]

1.6.2 观察组 采用穴位埋线联合人工周期疗法（用药及疗程同治疗组）。

（1）穴位埋线 ①材料准备：一次性无菌埋线针（无锡佳健医疗器械股份有限公司，苏食药监械生产许20060095号）；可吸收外科缝线（0号，山东博达医疗用品有限公司，国食药监械准字2004第3650549号），剪成0.5～1.0 cm若干段，储于75%乙醇内浸泡变软备用；安尔碘和无菌拆线包。②选穴：以任脉经穴为主穴，选取气海、关元、中极，配合子宫（双侧）、足三里（双侧）、三阴交（双侧）。辨证取穴：肝气郁结加曲泉、太冲；痰瘀互结加阴陵泉、膈俞；胸协胀痛加内关、膻中；行经滞涩加血海、合谷；白带量多加刺髎、水分；纳差腕闷加中脘、足三里。腧穴定位及配穴选择参考全国高等医药院校教材《针灸学》第六版。③操作：遵循中华人民共和国国家标准《穴位埋线》（GB/T 21709.10-2008）[5]，选定穴位，安尔碘常规消毒，用无菌镊子取一段0.5～1 cm的羊肠线穿入一次性无菌埋线针，后接针芯，左手按压穴旁绷紧皮肤，右手将埋线针从穴位处（避开瘢痕、血管等）刺入30～40 mm，按患者肥瘦掌握好进针深度和角度，然后边退针边推针芯，将羊肠线埋入穴位深层。检查羊肠线无外露后，用无菌棉球按压止血，最后用无菌创可贴外贴，2天内避免接触水液。每间隔2周埋线治疗1次，治疗3个月。

（2） 人工周期疗法 用药及疗程同治疗组的人工周期疗法治疗。

1.7 疗效指标观察

1.7.1 中医症状积分标准 参照《中医妇科学》[6]及《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]拟定含经期、经量、经色、腰膝酸软等8项，中医症状积分共33分，按8～16分、17～25分、26分以上分为轻、中、重三度。

1.7.2 激素水平测定 包括卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、促 黄 体 生 成 素（luteinzing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）、FSH/LH比值、抗缪勒管激素（anti-mullerian hormone，AMH）测量时间点：所有受试者均在治疗前、后3个月经期的第2～3天测量性激素血清卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、抗缪勒管激素（AMH）水平、FSH/LH比值。

1.7.3 妊娠率统计 血HCG大于5 μg/L为确认妊娠，统计妊娠者为治疗开始半个疗程以上和治疗后随访1年内的自然妊娠例数及IVF妊娠例数，妊娠率（%）=（自然妊娠例数+IVF妊娠例数）/总例数×100%。

1.7.4 疗效判定 参考《中药新药临床研究指导原则》[7]拟定：疗效指数采用尼莫地群法计算，n=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%，根据改善程度分为痊愈（n＞95%）、显效（70%≤n＜95%）、有效（30%≤n＜70%）、无效（n＜30%）。总有效率=1-无效率。

1.8 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床疗效对比

治疗后对照组、观察组总有效率分别为76.67%、93.10%，且观察组有效率优于对照组（P＜0.05），见表1。

2.2 两组治疗前后症状评分比较

治疗前，两组患者的症状积分进行比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组症状积分改善幅度明显优于对照组（P＜0.05），见表2。

2.3 两组治疗前后性激素水平比较

治疗前两组的FSH、LH、FSH/LH、E2、AMH水平比较，差异均无统计意义（P＞0.05）；治疗后两组的E2、AMH水平升高，FSH、LH、FSH/LH水平与治疗前比较均下降，差异均有统计意义（P＜0.05），治疗后两组间比较差异均有统计意义（P＜0.05），见表3。

2.4 两组妊娠率比较

观察组自然妊娠2例，随访期间IVF人工妊娠2例；对照组自然妊娠0例，随访期间IVF人工妊娠1例。妊娠率观察组和对照组比较，差异无统计意义（P＞0.05），见表4。

3 讨论

卵巢储备功能下降作为卵巢早衰的前期状态，若没有及时有效的干预治疗，在短短的几年内就有发展成为卵巢早衰，这极大地影响了女性生殖健康，同时也影响严重影响了现代女性的生活质量、身心健康、家庭幸福及健美塑形等。目前西医上尚无公认的改善卵巢功能的药物，最为常用的治疗方法：模拟卵巢生理周期的激素替代治疗。但长期使用激素治疗过程中可出现激素性脸、月经紊乱、情绪变化等症状，同时也存在发生肿瘤、血栓性疾病的风险[8]。

中医方面，其基本病机可为“肾虚、血瘀、肝郁”等病理因素导致“肾-天葵-冲任-胞宫轴”功能失调从而导致卵巢功能减退的发生[9]。而从该功能轴上看该病发生的共同节点之一为冲任功能的失调。生理上任脉为“阴脉之海”具有“妊养、主胞胎”功能。病理上，《素问·上古天真论》：“七七任脉虚，太冲脉衰，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”。可见，任脉之病候包括任脉虚衰、或任脉气血瘀滞，均会影响月事及导致不孕不育。因此调理冲任对于治疗妇女的妊娠具有重要的意义。

本研究基于“任主胞胎”的经络理论，取气海、关元、中极、子宫、足三里、三阴交为主穴。气海、关元、中极为任脉上主治“妇人断绪要穴”，共奏补肾气，固精液，调冲任之功效；子宫属经外奇穴，为妇科经验要穴主治月经不调、不孕等妇科病证。三阴交为肝、脾、肾三经在足部的交会穴，故针之可调节三脏经气，疏肝利脾，补肝益肾。足三里为多气多血的阳明胃经下合穴可以健脾胃，调节气血，滋养后天。诸穴相佐能使调全身脏腑经络气血阴阳平衡，又可对下丘脑－垂体－卵巢轴激素的释放进行调节，调节卵巢激素功能，促进排卵[10-12]。而穴位埋线将线久留穴内，加强针刺效应，延长刺激的时间以激发经气、调和气血，防治疾病，也增加现代年轻的职场女性治疗的依从性。因此更适合于卵巢储备功能减退性不孕患者。本研究结果也表明，治疗后两组中医症状、AMH、E2水平均有所改善，且观察组中医证候积分较对照组低，观察组AMH、E2水平显著高于对照组；治疗后，两组FSH、LH、FSH/LH比值均有降低，且观察组显著低于对照组，均显示P＜0.05；治疗后两组妊娠率的差异无统计学意义，P＞0.05，但观察组的总有效率93.10%优于对照组的76.67%。说明观察组的疗效优于对照组，且在降低FSH、LH、FSH/LH比值，升高AMH、E2水平方面更具优势。

综上所述，本研究基于“任主胞胎”的穴位埋线可有效改善卵巢功能减退性不孕患者的中医证候、提高AMH、E2水平，降低患者FSH、LH及FSH/LH比值水平。说明该疗法对于治疗卵巢功能减退性不孕患者具有一定的疗效。但目前研究数据尚无法表明该疗法能提高患者妊娠率，这可能与该疗法的疗程及参与研究的患者样本量太小有关，尚需进一步研究。