皮肌炎合并妇科恶性肿瘤11 例临床特征与短期随访结局分析

刘 畅，曹 华，冯炜炜，沈立翡

（上海交通大学医学院附属瑞金医院a.妇产科，b.皮肤科，上海 200025）

皮肌炎（dermatomyositis，DM）是临床常见的特发性炎症性肌病 （idiopathic inflammatory myopathy，IIM） 之一，主要表现为皮肤及骨骼肌炎性改变，如皮疹、眶周水肿、肌痛及肌无力等，但同时可累及其他系统，如肺、消化道、心脏等[1]，部分患者可并发肿瘤。1916 年，Barnes 等[2]首次报道了胃癌合并DM，随后恶性肿瘤合并DM 的病例被逐步发现。DM 患者罹患恶性肿瘤的概率明显高于正常人群[3]。DM 患者合并恶性肿瘤的发病机制尚不明确，但2018 年西班牙学者Pinal-Fernandez 等[4]发现，这可能与血清抗转录中介因子1（transcriptional intermediary factor 1,TIF1）基因突变有关。2001 年，在北欧进行的流行病学调查提示，每年每10 万人中约有5～10 人患DM，女性多见，其中约25%的患者发生恶性肿瘤，以肺癌、结肠癌、乳腺癌和卵巢癌的发生率居高[5]，其中女性生殖道肿瘤包括卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌均有个案报道。但是DM 和妇科肿瘤发病的次序关系、DM 对肿瘤治疗方式的影响、围手术期以及肿瘤的放化疗期间DM 的治疗方案以及肿瘤治疗的疗效与DM 预后之间的关系还不明确。故本研究回顾性分析11 例DM 合并妇科恶性肿瘤患者的临床资料，以期为该类患者的临床诊疗提供参考。

资料与方法

一、资料

收集2015 年至2020 年在上海交通大学医学院附属瑞金医院妇科病区住院的DM 合并妇科恶性肿瘤患者11 例。所有DM 患者诊断均符合1975 年Bohan/Peter 诊断标准。11 例妇科恶性肿瘤的诊断均有组织病理学依据，所有患者根据2020 年国际妇产科联盟妇科 （International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）肿瘤分期标准进行分期。

二、方法

1.临床资料：收集患者的年龄、绝经情况、合并症、家族史等一般资料；收集DM 的病程及主要临床表现，如皮疹、肌肉疼痛、眶周紫红斑、Gottron 征、吞咽困难等。

2.DM 相关资料：血清学检查包括血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、抗核抗体（antinuclear antibody,ANA）、抗TIF1-γ 抗体水平。采用酶联免疫吸附试验及重组蛋白法测定检测患者血清中抗TIF1-γ 抗体 （MESACUP 抗TIF1-γ 抗体来自日本MBL 公司，Nagoya），MBL 法测定值＜50 U/L 为阴性，重组蛋白法测定值＜90 U/L 为阴性。影像学检查为肌肉磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）；病理检查为皮肤肌肉穿刺。

3.肿瘤相关资料：收集肿瘤病程、临床表现（如异常阴道流血、盆腔肿物等）资料。血清学检查包括癌抗原12-5（cancer antigen 12-5，CA12-5）、癌胚抗原 （carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（αfetoprotein，AFP）等肿瘤标志物。影像学检查如妇科B 超和胸部、腹部、盆腔（胸腹盆）CT 或MRI 检查，此外收集肿瘤的病理资料。收集所有患者肿瘤治疗方案以及肿瘤治疗前、肿瘤治疗过程中以及治疗后的DM 用药方案，收集随访资料（随访期为2 个月～2 年）。

结 果

一、一般资料

本研究纳入11 例DM 合并妇科恶性肿瘤患者，年龄在46～78 岁，平均年龄为（57±10）岁，其中5 例为卵巢癌、2 例宫颈癌、3 例子宫内膜癌（见表1）。

二、临床表现及治疗方案

1.DM 与妇科肿瘤确诊的次序关系：本组所有患者在DM 确诊之后，接受了影像学和肿瘤指标的筛查，从而确诊了恶性肿瘤，间隔时间为1 周到2 年不等。10 例患者为初诊后经过盆腹腔CT、肿瘤标志物、人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）及液基薄层细胞学检查等，逐步确诊妇科恶性肿瘤。本组4 号患者在DM 确诊后，每3～6 个月进行一次妇科检查和肿瘤指标检测，在第21 个月时出现CA12-5 持续升高，从而发现卵巢癌。11 号患者确诊DM 后3 个月时因阴道流血就诊妇科，从而确诊子宫内膜癌，但追溯病史，患者出现不规则阴道流血已经持续3 年，因此子宫内膜癌的发生可能先于DM 的发生（见表2）。

2.DM 对肿瘤治疗方式的影响：11 例患者的皮疹和肌炎的严重程度各不相同，使用药物的方法和途径不同，因此肿瘤治疗的方法需考虑DM 的情况。表3 例举了DM 患者临床症状及妇科肿瘤的治疗方式，其中1 例患者因DM 改变了手术方式及手术时机，第9 号为子宫内膜癌患者，原则上首选手术治疗，但因其合并环咽肌受累，考虑患者随时有呼吸衰竭可能，麻醉及手术风险较高，故先行DM治疗，同时予新辅助化疗控制肿瘤，待环咽肌受累症状改善后，再行手术治疗。本研究资料提示DM合并妇科恶性肿瘤的治疗仍以妇科恶性肿瘤原则为主。

表1 妇科恶性肿瘤合并DM 的一般情况

表2 DM 与妇科恶性肿瘤确诊的次序关系

表3 DM 对妇科恶性肿瘤治疗方式的影响

3.血清肿瘤标志物及抗TIF1-γ 抗体水平：11 例患者均有不同程度的肿瘤指标变化，其中7 例患者CA12-5 升高，2 例患者宫颈癌患者鳞状细胞癌抗原 （squamous cell carcinoma antigen，SCCA）升高。3 例患者未行抗TIF1-γ 抗体的检测，剩余8 例中6 例患者的抗TIF1-γ 抗体呈阳性状态（见表4）。

三、病理学检查及分期

卵巢癌患者5 例，病理类型均为高级别浆液性腺癌，ⅢC 期4 例，ⅡA 期1 例。子宫内膜癌4 例，其中子宫内膜癌肉瘤ⅢA 期1 例，子宫内膜样腺癌ⅢC2 期1 例，子宫内膜样腺癌Ⅱ期合并透明细胞癌1 例，子宫内膜浆液性癌ⅢC2 期1 例；宫颈癌2 例，其中宫颈鳞癌ⅣA 期1 例，宫颈鳞癌ⅠB2 期1 例（见表5）。

表4 肿瘤标志物及血清抗TIF1-γ 抗体的水平

表5 术前、围手术期DM 的治疗方案

四、妇科肿瘤的治疗

按照妇科肿瘤治疗的原则，10 例患者接受了手术治疗，其中卵巢癌2 例为新辅助化疗后中间型减瘤术，其余均为初次减瘤术。4 号患者因初次探查无法行满意的减瘤术而先行4 次TC 方案[紫杉醇（taxol）联合卡铂（carboplatin）]化疗，再行中间减瘤术。而9 号为子宫内膜癌，因合并环咽肌受累，考虑患者随时有呼吸衰竭可能，麻醉及手术风险较高，故先行DM 治疗，同时行新辅助化疗控制肿瘤，待环咽肌受累症状改善后，再行手术治疗。依据手术病理分期及治疗推荐，9 例卵巢癌或子宫内膜癌的患者术后均需辅助化疗，但1 例卵巢癌和1 例子宫内膜癌患者因个人原因拒绝化疗，其余7 例均行TC 方案化疗6 个疗程，其中1 例子宫内膜癌患者在接受化疗的同时行盆腔外照射放疗。1 例宫颈癌ⅣA 期患者接受了宫颈癌根治性同步放疗和化疗。1 例宫颈癌ⅠB2 期患者无需放疗、化疗。

10 例行手术的患者，术后均无发热、出血等并发症。切口愈合方面，1 例（5 号）患者腹部伤口裂开，术后行二次手术清创缝合后好转；1 例（9 号）患者术后阴道残端裂开，予以碘伏纱条阴道填塞及抗炎治疗后，残端愈合良好。

五、围术期DM 治疗

手术患者术前、术中、术后3 日均采用了静脉用激素替代口服激素，同时加用了术前得宝松1 支。术后DM 方面，11 例患者均用糖皮质激素治疗，其中5 例在术后继续使用免疫抑制剂。采用紫杉醇化疗过程中，地塞米松预处理的剂量均根据患者原有甲强龙治疗剂量减量（见表5）。

六、随访及术后治疗

11 例患者中，3 例患者失访（1、10、11 号），剩余8 例患者随访时间为术后2 个月～2 年不等。截至2020 年12 月，8 例患者均存活，其中6 例患者皮肤症状好转，皮疹范围或皮疹程度均较前有不同程度好转，患者的强的松用量逐渐减量中。2 号患者术后1 年余DM 复发，主要表现为皮疹再发，转皮肤科治疗，增加了激素用量后好转，期间行影像学检查及肿瘤标志物检查未发现肿瘤复发。9 号患者化疗结束约2 个月左右，DM 再次复发，主要表现为四肢肌无力，但环咽肌无力未见明显加重，激素用量增加后，仍有四肢无力感，同时复查肿瘤指标及妇科影像学检查，目前未见妇科肿瘤复发。

讨 论

一、DM 合并恶性肿瘤机制研究的最新进展

DM 发生恶性肿瘤的潜在机制之一是两者存在共有的抗原表达。在血清中有抗Hu 抗体表达的小细胞肺癌合并DM 患者中，肌肉组织与肿瘤组织中表达同样的Hu 抗原[6]，并且肿瘤组织中有明显的T细胞浸润，由此推断，DM 合并恶性肿瘤的发病机制为T 细胞介导的免疫反应[7]。同时，在DM 患者的肌肉和多种肿瘤组织（例如肺和乳腺肿瘤）中可观察到Mi2 抗原的过表达。DM 患者的肿瘤组织与再生肌肉组织之间这种共有的抗原表达，即人体对恶性肿瘤的自身免疫反应可能对肌细胞发生免疫交叉反应，从而导致肌细胞自身免疫[8-9]。

一项针对DM 合并恶性肿瘤患者的研究中发现，抗TIF1-γ 抗体检测阳性患者TIF1 基因的遗传修饰发生频率比阴性者更高[4]。这些遗传变化包括TIF1 基因的突变和杂合性的缺失。肿瘤组织中由于TIF1 基因改变出现的新抗原，可攻击肌肉组织中产生TIF1 抗原的细胞。此外，合并恶性肿瘤的DM 患者其肌肉和肿瘤组织中的TIF1-γ 表达水平比未合并恶性肿瘤DM 患者高。这提示DM 的炎症表现是由于抗肿瘤及肌肉的交叉反应抗体导致的[10-11]。

二、DM 与妇科肿瘤发病的次序关系

根据赵辨[12]报道，恶性肿瘤已成为DM 患者死亡的主要病因之一。恶性肿瘤合并DM 患者的年龄一般>40 岁，并且随着DM 患者年龄增大，其伴发恶性肿瘤的风险也增大。根据流行病学调结果，我国上皮性卵巢癌多发生于50 岁以上的女性，子宫内膜癌往往发生于55 岁以后的女性，宫颈癌的发病往往集中在45～55 岁女性。研究发现，年龄>45岁是预测DM 发生恶性肿瘤的危险因素之一，女性DM 患者伴发恶性肿瘤的风险是男性DM 患者的3 倍[13]。本研究中，所有患者均大于45 岁，与国内外相关报道相符。

在我国，恶性肿瘤合并DM 患者中有74.0%～81.8%的恶性肿瘤出现在确诊DM 后，大部分患者首先就诊于皮肤科[14]。本研究11 例患者中有9 例是在皮肤科治疗DM 过程中发现妇科恶性肿瘤而转诊至妇科。患者确诊DM 后2 年内的恶性肿瘤发生率最高，之后逐渐下降[15]。本研究中所有DM 患者均在2 年内发现恶性肿瘤，多为常规影像学筛查发现盆腔肿物，其次为绝经后阴道流血症状及肿瘤标志物升高，主要是CA12-5。因此，超过45 岁的女性DM 患者应高度警惕妇科恶性肿瘤的发生。Hill 等[15]建议超过40 岁的DM 女性患者应高度警惕卵巢癌，每6 个月需检查血CA12-5、盆腔超声。因DM 可作为恶性肿瘤的一个预测指标，据此笔者建议，女性患者确诊DM 时就应行全身筛查，如CT检查，甚至PET-CT、妇科B 超、HPV、液基薄层细胞学检查等，如结果为阴性，则每3～6 个月需检查肿瘤标志物、妇科B 超，每6～12 个月复查全身CT。在此过程中，存在治疗效果较差或病情进行性加重的DM 患者，则可缩短随访全身CT 检查的时间。如DM 确诊2 年后仍未发现明显的恶性肿瘤依据，可适当延长随访时间。

由于妇科恶性肿瘤是DM 患者的主要合并症之一，也是患者死亡的重要原因，因此肿瘤的早期诊断和治疗对患者的预后改善至关重要，而抗TIF1-γ 抗体的出现早于肿瘤的血清标志物如CA12-5、人附睾蛋白4（human epididymis protein 4）HE4 等以及影像学检查，抗TIF1-γ 抗体检测阳性有助于癌症的早期筛查。本研究患者中除3 例未行抗TIF1-γ 抗体检测外，余8 例中6 例患者的抗TIF1-γ 抗体呈阳性。近期夏群力等[16]的研究显示，抗TIF1-γ 抗体与DM 合并恶性肿瘤显著相关，TIF1-γ 可能是DM 合并恶性肿瘤的血清学标志物。因此，检测血清中抗TIF1-γ 抗体可为DM 合并恶性肿瘤的诊断提供重要的临床信息。我院皮肤科DM 课题组曾对3 例DM 合并卵巢癌的患者进行了随访，在接受了手术、化疗等治疗后，患者的血清抗TIF1-γ 抗体水平显著下降，甚至转阴，但血清抗TIF1-γ 抗体在肿瘤治疗随访中是否有监测价值还需要进一步研究。血清抗TIF1-γ 抗体阳性的患者，在DM 确诊时即使没有找到确诊恶性肿瘤的影像学或病理学证据，仍应加强随访筛查。

三、DM 对肿瘤治疗方式的影响

在DM 合并妇科恶性肿瘤患者的恶性肿瘤治疗方面，应完全按照妇科恶性肿瘤治疗原则，如有手术指征，则应尽早手术切除肿瘤[17]；如无手术指征，则先行放疗、化疗，根据恶性肿瘤的术后病理及分期，制定下一步辅助治疗方案。

DM 合并妇科恶性肿瘤治疗的基本目标是识别和治疗肿瘤，改善肌肉和皮肤症状，因此在DM 合并妇科恶性肿瘤患者治疗中，与单纯恶性肿瘤治疗最大的不同，是此类患者需进行多学科会诊，以评估手术及麻醉风险。如患者DM 累及腹部皮肤，需评估DM 的病变程度，如手术野有皮肤破溃、皮疹或感染，则需暂缓手术，先对皮肤病变处进行治疗，待好转后再考虑手术。如患者DM 累及呼吸肌、环咽肌等重要功能性肌肉，则将影响麻醉复苏，其发生术后拔管困难、术中呼吸抑制、呼吸衰竭的可能性也更大。如本研究中第9 号合并环咽肌受累的患者，考虑其随时有呼吸衰竭的可能，麻醉及手术风险较高，故先行DM 治疗，同时行新辅助化疗控制肿瘤，待环咽肌受累症状改善后，再行手术治疗。

四、围手术期以及肿瘤的放疗、化疗期间DM的治疗方案

在DM 治疗中，最主要的药物是糖皮质激素和免疫抑制剂，但在伴发恶性肿瘤的DM 中，应用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗效果往往不佳[18]。但也有研究证明[2]，多数情况下DM 伴发恶性肿瘤者的DM 临床症状更为严重，除了常规使用糖皮质激素，使用免疫抑制剂是必要的。因此本研究在妇科恶性肿瘤治疗中，先联合皮肤科及风湿免疫科医师，考虑加用免疫抑制剂治疗。

因DM 患者大多接受口服糖皮质激素治疗，手术及化疗方案也受到一定的影响。本研究患者治疗方案由医师根据会诊结果，于手术前1 天、手术当天及术后3 d 将口服强的松改为同等剂量的甲强龙（甲泼尼龙琥珀酸钠）静脉用药，术后3 d 后根据正常饮食的恢复将激素改为原有用药剂量口服，围手术期免疫抑制剂等可按原剂量口服。术后化疗过程中，因患者口服糖皮质激素，故使用紫杉醇前，地塞米松用量应适当减少，如TC 方案化疗过程中，紫杉醇使用前，应用20 mg 地塞米松静脉滴注，根据地塞米松0.75 mg 相当于强的松0.5 mg 换算，如患者每日口服15 mg 及以上剂量的强的松，则可不加用地塞米松；如口服强的松剂量小于15 mg，则补充相差剂量的地塞米松。

五、肿瘤治疗的疗效与DM 预后之间的关系

DM 合并妇科恶性肿瘤患者预后均较差，以肿瘤广泛转移、继发感染和恶性肿瘤所致的全身衰竭为主要死亡原因。DM 伴发恶性肿瘤患者的总体生存率比DM 伴发其他合并症患者更低，预后和生存期由潜在的恶性肿瘤所决定[17]。笔者发现，DM 病情变化与恶性肿瘤的治疗疗效间关系密切，肿瘤的有效治疗可改善DM 的临床进程，而肿瘤恶化时，DM症状也随之加重。本研究中，患者在恶性肿瘤治疗过程中，随着手术、放疗、化疗等治疗施行，DM 症状也明显好转。

目前，DM 合并妇科恶性肿瘤的发病机制尚不明确，同时相关研究较少。因DM 合并的妇科恶性肿瘤种类、分型较多，目前尚无明确的研究结果以指导治疗，只能暂时分别按照DM 及恶性肿瘤各自的治疗方案治疗，缺乏针对性治疗。