白细胞介素-6与慢性乙型病毒性肝炎进展的关系

周文秀，杨京

（1贵州医科大学，贵阳550001；2贵州医科大学附属医院感染科，贵阳 550001）

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）是一种嗜肝DNA病毒，急性期常表现为自限性肝炎，慢性病程表现为慢性乙型病毒性肝炎，可进展为肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭等相关性肝病[1,2]。据WHO报告，全球约有2.57亿慢性HBV感染者，而我国约有7000万慢性HBV感染者，其中约有2000万～3000万例为CHB患者[3]。多数研究表明CHB发病机制不是通过HBV直接破坏肝脏细胞结构，而是通过诱发免疫反应产生多种细胞因子进而损伤肝细胞功能[4,5]。白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）作为炎症因子家族重要成员，与HBV的感染及病毒复制密切相关。改善肝脏免疫微环境对延缓HBV相关性肝病进展至关重要，因此IL-6在HBV感染相关性肝病中的功能及机制已成为研究热点，有望成为HBV相关性肝病早期诊断及治疗的有效靶点。

1 IL-6及其信号通路

活化的T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞和单核细胞等多种细胞都可分泌IL-6。IL-6作为一种促炎细胞因子，具有广泛的生物学活性，能够促进炎症反应、肝合成急性期蛋白、B细胞增殖分化及分泌抗体等，并参与机体免疫调节、炎症及肿瘤等多种生物学功能的表达过程[6,7]。IL-6主要通过与其受体结合发挥作用，其受体有两种，一种是特异性IL-6受体，另一种是诱导糖蛋白gp130。IL-6R可通过蛋白水解或mRNA剪切形成可溶性IL-6R。其中gp130在多种细胞表达，而IL-6R只在肝细胞、单核细胞及某些淋巴细胞膜上表达。IL-6信号转导通路主要有3种，即经典信号转导途径、反式信号传导途径及群集信号[8]。由于IL-6调控通路具有多样性，可激活下游Janus蛋白酪氨酸蛋白激酶-2、信号转导和转录激活因子-3、磷脂酰肌醇3-激酶等多种信号通路发挥多种生物学效应，参与HBV相关性疾病的发生发展[9]。短期内细胞炎性因子表达轻度升高可在一定程度上促进细胞分化或组织修复[10]，而炎性因子过度刺激则会造成细胞变性，产生连锁放大效应，从而诱发或加重炎症，甚至细胞凋亡。

2 IL-6与HBV

2.1 HBV感染上调 IL-6表达

IL-6合成水平受基因转录水平调控，多种转录因子可参与其基因转录过程影响IL-6表达水平。IL-6的合成受人IL-6（hIL-6）基因中5’-侧翼区功能性顺式调节元件调控，它由核因子-κB（NF-κB）和NF-IL-6结合位点组成[11]。多种细胞因子可通过激活顺式调节元件来活化IL-6启动子[12]。研究表明IL-6水平与HBV病毒血症呈正相关，HBV基因组编码的乙型肝炎病毒X蛋白（HBx）通过刺激NF-κB亚基的核易位并增加核因子NF-κB的核转运来协同增强IL-6 mRNA水平和启动子活性，上调IL-6表达，从而促进炎性因子IL-6的分泌[13,14]。在HBV感染后的肝脏微环境中，IL-6基因可被肝实质细胞中HBx表达激活，通过蛋白磷酸化途径参与调控IL-6的表达，促进NF-κB和（或）NF-IL-6与DNA结合进而上调IL-6转录水平，刺激IL-6蛋白合成，促使IL-6呈现高表达[13,15,16]。相关研究[17]通过构建表达HBx的小鼠模型发现，HBx诱导IL-6表达水平增加，在肝脏中形成炎症性微环境进一步促进了肝细胞炎症性损伤，证实了HBV感染可以上调肝实质细胞中IL-6表达。Wu等[18]研究指出髓样细胞-1（TREM-1）信号上表达的触发受体与炎症途径的持续扩增有关，HBsAg和HBeAg可以通过NF-KB途径上调单核细胞的TREM-1，单核细胞上TREM-1的表达增加可能与炎性细胞因子IL-6水平升高有关。另外研究[19]还报道出HBV编码micro RNA（HBV-miR-3），含有HBV-miR-3的外泌体通过抑制细胞因子信号传导抑制因子5（SOCS5）介导的表皮生长因子（EGFR）泛素化来刺激IL-6的分泌。

2.2 IL-6介导HBV复制与表达

关于IL-6与HBV复制与表达之间的关系，目前尚存在一定的争议。有研究[20]报道IL-6可增强HBV增强子（Enh1）的活性，对HBx的表达和HBV复制产生促进作用。此外，Xia 等[21]通过体外实验在小鼠中发现IL-6可以增强肝内HBV复制，同时在人肝胚瘤细胞HepG2中也发现类似作用；Lin等[22]研究发现HBV感染机体后可以激活单核细胞、巨噬细胞，产生大量IL-6，促进HBV-DNA复制。与之相反，Chen等[23]研究却发现IL-6能够有效抑制HBV复制并阻止HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)的积累。Yang等[24]研究指出外源IL-6对HBV复制没有影响，而RNAi对IL-6表达的下调则抑制了HBV复制，与此同时，他们还发现α-肿瘤坏死因子（TNF-α）诱导了HBV复制肝细胞中IL-6的表达，而IL-6反过来通过上调细胞因子信号转导因子-3（SOCS3）的表达降低TNF-α下游效应子的表达，从而削弱TNF-α的抗HBV效率。因此，IL-6与HBV复制表达的相关作用机制仍有待深入研究。

3 IL-6与慢性乙型肝炎进展的关系

HBV持续感染超过6个月以上，肝脏将会发生不同程度炎症免疫反应，导致CHB发生，随着肝细胞发生变性，进展为弥漫性坏死，肝细胞结缔组织增生和纤维隔形成，原肝小叶结构及血液循坏途径被破坏，形成“假小叶”，最终形成肝硬化。IL-6作为重要的致炎因子，在HBV感染所致的肝脏细胞损伤过程中产生重要影响。一方面，病毒入侵机体过度激活免疫系统，免疫失衡情况下大量炎症因子如IL-6的释放，产生细胞因子风暴，即炎症风暴，促使肝细胞发生变性[25]；另一方面，细胞因子风暴继发引起肝脏细胞大量坏死，肝功能严重受损，甚至出现慢加急性肝衰竭[26,27]。

血清细胞因子水平与非酒精性脂肪性肝病的发病风险息息相关，IL-6在很大程度上增加了HBV相关性肝病进展的发生风险[28]。一项研究表明，HBV感染者，包括CHB、HBV相关性肝硬化（LC-B）和HBV相关性肝衰竭（LF-B），其血清IL-6水平均有一定程度升高[29]。HBV相关性慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者的血清IL-6水平较CHB患者及健康人群均有上调[30]，HBV-ACLF患者NK细胞可以增加IL-6水平进而刺激肝细胞凋亡频率[31]。CHB患者血清IL-6水平较健康人群明显升高[32]，此外，研究[33]还发现血清IL-6水平升高水平与CHB患者Child-Pugh分级、肝功能损伤程度及出血风险呈较强相关性，预测血清IL-6有可能作为CHB的诊断和病情严重程度的判断指标。另外相关研究[34]还表明HBV相关晚期HCC预后不良通常与慢性炎症、免疫耐受和明显异质性有关，其中IL-6/ JAK /STAT3信号通路在调节癌症的炎症和免疫力中担当重要角色，血清IL-6的持续高水平或动态升高水平提示较高的死亡率[35]。此外，最近研究发现，HCC患者的IL-6水平甚至高于其他慢性肝病如肝硬化或肝炎，且高水平的IL-6可能预示晚期肝癌患者预后不良[36,37]。

4 IL-6基因多态性与HBV相关性疾病研究进展

基因通过转录编码来调控细胞分裂、分化、增殖、凋亡、侵袭性及恶性转移等多种生物学特征，基因多态性在这一过程中发挥重要作用。基因多态性主要包括单核苷酸多态性、短串联重复序列和限制性片段长度多态性这三个方面。在三种基因标记中，单核苷酸多态性是最备受关注且被研究最多的一类多态性。基因多态性对HBV感染结局产生重大影响[38]，IL-6基因多态性与HBV感染疾病进展具有显著相关性，并且对HBV感染结局预后产生重要影响。已有研究指出IL-6（-174G / C，-572 G / C和-597G / A）基因多态性在HBV感染易感性中作用[39]。Wang等[40]通过研究得出，携带G（rs1800795）、C（rs1800796）或G（rs1800797）等位基因的IL-6基因型的患者，患肝病风险增加。Xia等[41]研究发现IL-6 rs10499563和rs2069837多态性有可能通过影响IL-6表达与肝硬化易感性产生关联，并且这两个单核苷酸多态性可以用作HBV相关肝硬化的潜在预后标志物。相关研究结果表明，IL-6（rs1800796和rs2066992）在等位基因、基因型和单倍型水平上与慢性HBV的清除及预防HBV感染相关，其中，rs1800796的GC和CC基因型以及rs2066992的GT和TT基因型与预防HBV感染相关，单倍型GG和CT显示出与抗HBV的显着相关性，GG型和CT型与HBV感染清除率显着相关[42]。另外，相关研究[43]还显示在中国汉族男性人群中，IL-6基因的rs1800796多态性与HBV相关HCC的易感性有关，并存在性别差异。总之，IL-6基因多态性与HBV相关性肝病发生及进展之间的关系密切，关于IL-6基因多态性与HBV感染疾病进展尚需进一步研究。

5 总结

综上所述，IL-6与乙型病毒性肝炎及肝硬化进展的关系意义重大，IL-6通路作为机体炎症免疫致病过程中的关键途径，靶向IL-6通路的抗体药物已成为多种自身免疫性疾病和肿瘤的创新疗法，因此，深入研究IL-6信号通路在HBV感染后的疾病发生发展的具体机制有可能为抗HBV新药物研发提供理论依据。