自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病一例

黄刚 王燕梅 谢旭芳

患者 男性，38岁。因右侧嘴角麻木6个月，右侧肢体麻木、轻度无力9天、头痛2天，于2018年10月4日入院，患者2018年4月无明显诱因出现右侧嘴角麻木，无头晕、头痛，无肢体活动障碍及麻木等症状与体征，至当地中医诊所就诊，经中医理疗（具体方案不详）症状无改善，并逐渐进展至右侧面部麻木，再次至当地医院就诊，经头部CT检查提示双侧侧脑室旁低密度影，考虑脑梗死，予以口服阿司匹林100 mg/d、阿托伐他汀20 mg/d等药物治疗，症状逐渐好转，仅遗留右侧嘴角轻度麻木。2018年9月25日无明显诱因出现右侧肢体麻木、轻度无力，但穿衣、持物不受影响，伴持续性头晕，无视物旋转、发热、头痛、口齿不清、吞咽困难和行走不稳等症状，2018年10月2日于活动时出现头痛，以头顶部胀痛为主，精神反应及运动反应稍差。为求进一步诊断与治疗至我院就诊，门诊以“脱髓鞘性脑病”收入院。自患病以来精神稍差，饮食、睡眠、大小便均正常，体重未减轻。既往身体健康，否认有结缔组织病、多发性硬化、高血压、糖尿病病史，否认家族遗传性疾病病史。

诊断与治疗过程 入院后体格检查：神志清楚，语言流利，右侧鼻唇沟变浅，伸舌右偏，颈部柔软；右侧肢体肌力5-级，右侧肢体肌张力稍高；右侧肢体浅感觉减退，左侧均正常；双侧共济运动均正常，双侧肢体腱反射正常，病理征阴性。实验室检查：血常规、肿瘤标志物筛查、风湿四项［抗溶血性链球菌素O（ASO）、类风湿因子（RF）、C-反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）］、可提取性核抗原（ENA）抗体谱检测无明显异常；血清胶质纤维酸性蛋白α亚基（GFAPα-IgG）抗体检测［细胞转染法（美国MyBiotech公司中国代理商提供的间接免疫荧光试剂盒）］呈阳性（图1a），水通道蛋白4（AQP4）-IgG抗体、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）-IgG抗体、自身免疫性脑炎抗体呈阴性。腰椎穿刺脑脊液检查（2018年10月6日）压力80 mm H2O（1 mm H2O=9.81×10-3kPa，80~180 mm H2O），白细胞计数50×106/L［（0~10）×106/L］、淋巴细胞0.90、单核细胞0.10，蛋白定量553 mg/L（200~400 mg/L），病毒、真菌、细菌聚合酶链反应（PCR）及培养均无异常所见，细胞转染法检测GFAPα-IgG抗体阳性（图1b，1c），AQP4-IgG抗体和MOG-IgG抗体阴性，自身免疫性脑炎抗体阴性。MRI检查：左侧侧脑室旁及脑桥可见稍长T1、长T2及FLAIR成像高信号，DWI正常，增强扫描脑桥病灶部分强化，可见垂直于第四脑室的线样增强（图2）；肺部CT及腹部彩超均未见异常。脑电图呈现弥漫性中高波幅慢波。由于经济原因拒绝行全身PET/CT检查。结合临床表现及各项检查结果，临床诊断为自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病，予以甲泼尼龙1 g/d（×5 d）静脉注射，5天后改为醋酸泼尼松60 mg/d口服。治疗后右侧肢体

图1 倒置相差荧光显微镜观察所见 ×200 1a 血清GFAPα-IgG抗体呈阳性 细胞转染法 1b 脑脊液GFAPα-IgG抗体呈阳性 细胞转染法 1c 脑脊液GFAPα-IgG抗体呈阳性 间接免疫荧光法Figure 1 Observed by inverted phase contrast fluorescence microscope ×200 Use cell transfection method to detect serum GFAPα-IgG antibody showed that was positive(Panel 1a).Use cell transfection method to detect GFAPα-IgG antibody in cerebrospinal fluid showed that was positive (Panel 1b). Use indirect immunofluorescence(TBA)to detect GFAPα-IgG antibody in cerebrospinal fluid showed that was positive(Panel 1c).

图2 治疗前头部MRI检查所见 2a 横断面T2WI显示脑桥病灶呈高信号（箭头所示） 2b 横断面增强T1WI显示，脑桥病灶呈斑片样轻度强化，左侧缘呈线样强化（箭头所示） 2c 横断面增强FLAIR成像显示，脑桥病灶呈垂直于第四脑室的线样高信号（箭头所示） 图3 治疗后头部MRI检查所见 3a 横断面T2WI显示脑桥病灶缩小，部分病灶完全消退3b 横断面增强T1WI显示脑桥病灶无明显强化 3c 横断面增强FLAIR成像显示，脑桥背侧线样垂直高信号消失Figure 2 Head MRI findings before treatment Axial T2WI showed hyperintensity in the pons lesions(arrow indicates,Panel 2a).Axial enhancement T1WI showed that the lesion was patchy mild enhancement and linear enhancement at the left margin(arrow indicates,Panel 2b).Axial enhanced FLAIR showed the pons had a line-like hyperintensity shadow perpendicular to the fourth ventricle(arrow indicates,Panel 2c). Figure 3 Head MRI findings after treatment Axial T2WI showed that the pons lesions reduced and some lesions subsided(Panel 3a).Axial enhanced T1WI showed no obvious abnormal enhancement was observed in the focal area(Panel 3b).Axial enhanced FLAIR showed the linear vertical hyperintensity of dorsal pontine disappeared(Panel 3c).

无力症状逐渐改善，麻木症状有所减轻，复查脑脊液（2018年10月19日）压力、常规以及各项生化指标均恢复正常；血清和脑脊液GFAPα-IgG抗体、AQP4-IgG抗体和MOG-IgG抗体均呈阴性。MRI检查显示，脑桥病灶明显缩小，增强后病灶无明显强化且线性增强消退（图3）。患者共住院20天，于2018年10月23日出院，出院时右侧肢体无力及麻木症状已明显改善，右侧嘴角轻度麻木。出院后继续口服醋酸泼尼松（60 mg/d），并遵医嘱每14天药量减5 mg，至2018年12月31日电话随访时自述3天前（2018年12月28日）于当地医院行肿瘤标志物筛查未发现肿瘤，目前无任何不适，继续服用醋酸泼尼松并已减至10 mg/d维持治疗。

讨 论

自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病是由Fang等［1］于2016年首次报告，Flanagan等［2］于2017年确定靶向星形胶质细胞的GFAP抗体是该病的特异性生物学标志物。约66%患者发病前可有类似流感样前驱症状［2-6］，典型表现为亚急性脑膜炎、脑炎或脊髓炎，或三者任意组合，可反复发作，以亚急性头痛症状最典型［2，6］，其他症状和体征包括脊髓病、视力模糊、震颤、共济失调、自主神经系统失衡、精神障碍或进行性认知功能障碍，与N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎不同，较少伴癫发作［1，3］。本文患者表现为反复发作病程，两次发病均无感染前驱症状，首次发病类似脑梗死，当地医院予以脑梗死相关治疗，症状有所好转，第二次发病与初次发病症状相似仍以突发性右侧肢体麻木、乏力症状出现，数日后方才出现头痛、反应稍迟钝等脑炎相关症状，上述临床表现与文献报道不尽一致［1-3，7］。

本文患者复发后腰椎穿刺脑脊液检查发现脑脊液表现为蛋白定量、白细胞计数（以淋巴细胞增多为主）轻度升高等炎症反应。有研究表明，自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病患者脑脊液检查以炎症性改变为主，约88%患者呈现以淋巴细胞为主的白细胞计数升高（中位数78个/μl），83%患者蛋白定量升高（中位数800 mg/L）甚至高于1000 mg/L，50%患者寡克隆区带呈阳性反应［7-9］。由于该病的临床表现和脑脊液改变易被误诊为脑炎，约27%患者在发病最初诊断为颅内感染［5，8］。

本文患者MRI检查显示，左侧侧脑室旁及脑桥T2WI、FLAIR成像高信号，增强后脑桥病灶部分强化并呈线性增强，与文献报道一致。据文献统计，头部MRI表现异常在自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病中的出现率约为70%［2-3，6］，大多呈现非特异性表现，以弥漫性脑室周围T2WI高信号、DWI正常为主要特征，可累及脑膜、基底节、脑干或小脑等部位；但约有50%患者表现为垂直并向脑室延伸的血管样线性强化病灶［3，6］，小脑也可出现类似增强影像学表现［2］，血管周围炎性细胞浸润可能是这种MRI异常的病理学基础，其他少见增强表现还有软脑膜强化、脑回样强化、室管膜强化。另外，脊髓受累者大多数表现为纵向广泛病变，以中心灰质受累为主，可出现点状或斑片状强化病灶或中央管线样强化［2，9-11］。MRI和PET检查均显示，该病病变不仅涉及脑白质，而且还可以累及皮质和皮质下灰质核团［12］。

GFAP星形胶质细胞中的GFAP-IgG自身抗体是最近被定义的自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病的特异性生物学标志物，已经临床研究和动物实验所证实［13-15］。该抗体在血清和脑脊液中检出率不尽一致，脑脊液检出率明显高于血清［2］，尽管如此，该病的发病机制目前仍未阐明，可与其他自身免疫性疾病尤其是风湿病、内分泌疾病或视神经脊髓炎谱系疾病共存［1-2，9，16-17］，故重叠的自身抗体在胶质纤维酸性蛋白星形细胞病中较常见，可高达40%［18］，包括AQP4-IgG、MOG-IgG、NMDAR-IgG或其他神经元抗体，其中以NMDAR-IgG和AQP4-IgG抗体常见。小样本研究结果表明，有无重叠综合征的患者之间临床表现和MRI特征比较差异无统计学意义［1，18］。本文患者血清和脑脊液GFAP-IgG抗体均呈阳性，确定未合并AQP4-IgG、MOG-IgG、NMDAR-IgG抗体，经激素治疗后GFAP-IgG抗体转为阴性，与文献报道结果相一致［2］。另外，有学者发现，34%~38%的GFAP-IgG抗体阳性患者具有罹患肿瘤倾向，约66%患者于发病后两年内可检出肿瘤［1-2］，以卵巢畸胎瘤好发，抗体滴度与疾病严重程度或潜在恶性肿瘤的存在无关。本文患者首次发病及2个月的随访中，肿瘤标志物筛查未发现罹患肿瘤的证据，可能由于时间较短（发病至检查仅8个月），故仍需密切随访。

本文患者确诊后采取激素冲击治疗，病情快速改善，包括症状缓解、病灶缩小、强化病灶消失、GFAP-IgG转阴，经小剂量激素维持治疗2个月未再复发。由此可见，激素治疗对自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病有效，尤以皮质类固醇疗效最佳［2］，而血浆置换（PE）和静脉注射免疫球蛋白（IVIg）较少用于急性期病例，上述治疗方法可使大多数患者的临床症状得以改善（症状缓解、病灶强化程度减弱、GFAP-IgG免疫反应强度降低）［5-6，19］。但该病极易复发，尤其发病后1~2年激素减量过程中容易复发［19-20］，表现为MRI病灶再次强化、脑脊液白细胞计数增高，因此对于此类患者的后期治疗应考虑长期应用免疫抑制剂。本文患者于病程中出现复发，予激素冲击治疗后减量维持治疗2个月未再复发。

综上所述，遇到不明原因的脑炎或脑脊髓炎，特别是MRI显示线性血管周围强化影像者应考虑自身免疫性胶质纤维酸性蛋白星形细胞病的可能，建议行脑脊液或血清GFAP抗体检测，以明确诊断，同时还应注意与炎性脱髓鞘疾病、颅内血管炎或肿瘤等疾病相鉴别，并定期行全身肿瘤标志物筛查，急性期治疗以大剂量激素冲击治疗为主，后期建议长期应用免疫抑制剂治疗。

利益冲突无