弥漫大B 细胞淋巴瘤的治疗进展＊

牛 彤，李 高，杨文娟，白 海

（1.甘肃中医药大学，甘肃兰州 730000；2.中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院全军血液病中心，甘肃 兰州 730050）

DLBCL 是NHL 最常见的组织学类型，在国外约占NHL 的31%，国内约占45.8%[1]。DLBCL 发病年龄范围较广泛，中位发病年龄为70 岁，男性发病率高于女性，儿童中较少见。根据肿瘤细胞来源、组织学形态、免疫表型、遗传学特征等不同可分为多种亚型，且不同亚型预后也不一样。DLBCL 呈弥漫性生长，恶性程度高，预后与多种因素密切相关。近年来，DLBCL 的治疗取得了很多进展，本文就其治疗进展进行综述。

1 传统化疗

目前化学治疗仍然是DLBCL 的最主要治疗手段。CHOP 联合方案（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松）自20 世纪70 年代开始用于治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤，并作为DLBCL 的标准化疗方案取得了较好的疗效，该方案安全性较高且费用较低，使得DLBCL 变为潜在可治愈疾病。但国内外的各项临床研究表明，该方案的治愈率为30%～35%，5年生存率仅为30%～40%，部分患者最终出现复发或耐药[2]。利妥昔单克隆抗体（rituximab，R）是第一个被证实对NHL 安全有效的单克隆抗体，它与B淋巴细胞上的CD20 抗原特异性结合，通过多种作用机制清除体内的B 淋巴细胞。2009 年美国NCCN（National Comprehensive Cancer Netword）将RCHOP 联合或不联合放疗作为初治DLBCL 患者的一线治疗方案，75%～80%的患者可达到完全缓解（CR）。德国成人淋巴瘤研究组（GELA）的一项研究比较了8 个周期的R-CHOP21 及CHOP-21 在老年患者（年龄＞60 岁）的疗效，结果显示R-CHOP21 的CR 为76%，而CHOP-21 为63%（P=0.0005），2 年生存率分别为70%vs57%（P=0.007），R-CHOP21 的疗效明显优于CHOP-21。

为了提高疗效，GELA 的LNH03-6B 试验还对比了R-CHOP21 和R-CHOP14 方案，将602 名初治DLBCL 患者（年龄为60～80 岁，aa-IPI 评分为1～3 分）分为两组治疗8 个周期，中位随访期为56 个月，结果 表 明CR 率、2 年EFS、PFS 和OS（RCHOP14 为69%，R-CHOP21 为72%，P=0.7486）没有显著差异[3]。Alliance/CALGB50303 研究比较了剂量调整的EPOCH-R 和R-CHOP 方案，纳入524 例DLBCL 患者，随机分为两组，分别接受6 周期的RCHOP 和DA-EPOCH-R 方案治疗。研究表明，剂量调整后的DA-EPOCH-R 方案毒性更大，并没有显著改善PFS 和OS[4]。因此，R-CHOP21 仍是DLBCL的首选方案，但是仍有约30%的患者化疗后出现耐药或复发，针对复发及难治病例目前没有统一的治疗方案。Obinutuzumab（Gazyva）是新一代抗CD-20单抗，GOYA 的Ⅲ期随机临床研究数据显示，GCHOP 对比R-CHOP 无显著更优的PFS，3 年PFS率分别为70%和67%[5]。近年来专家们基于RCHOP 方案也做了各种改变，在标准方案的基础上联合新型靶向药物（如伊布替尼、来那度胺、硼替佐米、Venetoclax 等）是近年来的研究热点，其相应的疗效需临床研究进一步证明。

2 造血干细胞移植

造血干细胞移植分为自体造血干细胞移植（Auto-HSCT）和异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）。对于复发/难治的DLBCL，挽救性化疗后行高剂量化疗（high-dose therapy,HDT）联合自体造血干细胞移植是经常采用的标准二线治疗，良好的预处理方案能够使移植有更高的成功率。国外一项研究将化疗敏感的复发DLBCL 患者采用DHAP（地塞米松、阿糖胞苷和顺铂）方案，达到CR/PR 后随机分为两组，一组行HDT/ASCT 治疗，另一组则继续DHAP 方案巩固治疗，结果表明HDT/ASCT 组疗效明显优于单纯使用DAHP 组，5 年无事件生存率（EFS）分别为46%和12%，5 年OS 分别为53%和32%[6]。另一项研究表明，使用利妥昔单抗联合HDT/ASCT 治疗复发难治性DLBCL，患者2 年的DFS 为67%，OS 为80%[7]。Mounier 等对470 例DLBCL 患者进行研究，在挽救化疗获得CR 后继续行ASCT，患者的无瘤生存期为51 个月，持续时间长于首次获得CR 的时间（11 个月）。对于年轻高危的DLBCL患者(尤其是年龄＜60 岁且IPI 评分在2～4 分)，HDT联合Auto-HSCT 是一线巩固治疗方案。SWOG 对年龄在15～65 岁的DLBCL 患者（aa-IPI 评分2～3 分）进行III 期随机试验，比较5 个周期CHOP±R 方案和1 个周期的CHOP±R 联合ASCT 的疗效，ASCT组的2 年PFS 明显优于单用CHOP±R 组（69%vs55%，P=0.005），但两年OS 没有显著差异（74%vs71%，P=0.3），ASCT 仅针对aa-IPI 高风险的患者治疗有益处[8]。Kaneko 等研究了47 例中高危或高危的DLBCL 患者，分为两组，37 例在化疗首次达CR后行auto-HSCT，10 例未行auto-HSCT，结果表明，auto-HSCT 组的5 年无事件生存率为75.8%，而非auto-HSCT 组仅为45%，有显著性差异[9]。

对于auto-HSCT 挽救治疗失败或二线治疗后复发的患者，如果有合适条件和供体，我们可以考虑行异基因造血干细胞移植。与auto-HSCT 不同，allo-HSCT 能产生同种异体移植物抗淋巴瘤效应（GvL），降低了移植后疾病复发的可能性，同时降低非复发死亡率。但是由于allo-HSCT 存在较高的移植相关死亡率，对于DLBCL 患者，我们选择降低预处理强度（RIC）和非清髓预处理。另外有研究表明，对于老年患者或合并严重并发症患者，也可以考虑行降低预处理强度异基因造血干细胞移植（RIC allo-HSC）治疗[10]。在EBMT 登记中，101 例auto-HSCT后复发的DLBCL 患者，其中部分接受RIC 预处理后行allo-HSCT，结果表明，3 年PFS 和OS 率分别为41%和53%，非复发死亡率为28.2%，allo-HSCT延长了患者的生存期。然而，由于allo-HSCT 会出现较多的不良反应，因此，我们在移植前应该对患者的一般状况、HLA 配型等全方面评估，是否可行allo-HSCT。尽管DLBCL 的前期治疗取得了进展，但是由于抢救治疗无效，一半的患者将没有资格进行移植，另一半患者在移植后会复发。所以我们需要新的药物来提高生存率，改善预后。

3 免疫治疗

3.1 免疫调节剂

来那度胺（Lenalidomide）是一种免疫调节药物，其作用机制复杂，具有多种不同的抗肿瘤活性。来那度胺与利妥昔单抗联合有协同作用，能增强NK细胞介导的ADCC 作用，并使肿瘤细胞对利妥昔单抗更敏感。一项对接受单剂来那度胺治疗的复发/难治性DLBCL 患者的回顾性研究显示，17 例ABCDLBCL 患者的ORR 明显优于23 例GCB-DLBCL患者(52.9%vs8.7%，P=0.006)[11]。Mayo 研究纳入了64例初发CD20+的Ⅱ至Ⅳ期DLBCL 患者（年龄≥18岁），根据细胞来源分为ABC 型和GCB 型，随机分组并分别给予6 周期的R2-CHOP 和R-CHOP 治疗。结果显示，ABC 型患者两组的2 年PFS 分别为60%和28%，2 年OS 为83%和46%。GCB 型患者两组的2 年PFS 分别为59%和64%，2 年OS 分别为75%和74%。R2-CHOP 组ABC-DLBCL 患者的预后得到显著改善，GCB-DLBCL 的预后两组无显著差异。说明来那度胺联合R-CHOP 可提高ABC 型DLBCL 的生存率[12]。REMARC 研究是来那度胺维持治疗DLBCL 的关键，针对6～8 周期R-CHOP 诱导后实现CR/PR 的老年DLBCL 患者，结果显示来那度胺维持治疗可提高患者的PFS，OS 无显著差异[13]。细胞来源（GCB/ABC 分型）对PFS 的获益没有影响，说明来那度胺的维持治疗可能并不通过直接杀伤肿瘤细胞起效，而是依赖于免疫调节作用。NCCN 指南（2019）将单用来那度胺或联合其他药物作为复发/难治性DLBCL 的二线及治疗。

3.2 PD-1/PD-L1 抑制剂

程序性细胞死亡受体-1（PD-1）是T 细胞表达的一种抑制性受体，与肿瘤细胞或其他靶细胞上的相应配体（PD-L1/L2）结合，通过各种途径激活JAK/STAT 通路上调PD-L1 的表达，抑制T 细胞增殖和活化，促进T 细胞凋亡，使肿瘤细胞发生免疫逃逸。在肿瘤微环境中，PD-1 作为一个免疫检查点在T细胞衰竭导致肿瘤逃避的机制中起着关键作用[14]。PD-1/PD-L1 抑制剂已用于许多实体瘤的治疗。Pidilizumab 被认为是首个针对PD-1 的人源化IgG1 阻断单抗[15]。一项Ⅰ期研究显示，17 例各种类型的血液系统肿瘤患者接受Pidilizumab 单药治疗，除1 例滤泡性淋巴瘤患者（FL）获得CR，其余患者的ORR 为33%。一项Ⅱ期试验研究了行Auto-HSCT 后的DLBCL 患者，移植后接受1～3 个月的Pidilizumab 巩固治疗3 周期（剂量为1.5mg/kg）。其中在Auto-HSCT 后达到SD 患者的ORR 为51%[16]。

Nivolumab 是一种完全人源化的IgG-4 阻断单抗。在一项Ⅰ期混合队列实验中，81 例复发/难治的血液系统恶性肿瘤患者（54 例NHL 患者，11 例DLBCL 患者，27 例MM 患者）接受Nivolumab 单药治疗，剂量每两周1mg/kg。其他B 细胞型NHL 的ORR 为28%，而DLBCL 患者的ORR 为36%，4 例患者中2 例获得完全缓解[17]。与其他B 细胞NHL 相比，Nivolumab 在复发/难治性DLBCL 中耐受性更好、更有效。最近，一项单臂、开放的二期临床实验对121 例复发/难治性DLBCL 患者进行研究，结果表明对于Auto-HSCT 失败后的患者，Nivolumab 治疗的ORR 很低[18]。这些研究均表明，PD-1 抑制剂对复发/难治的DLBCL 有一定作用。另外，针对PD-1 的人IgG1 单抗Durvalumab、Atezolizumab 和Avelumab治疗DLBCL 的各种Ⅰ/Ⅱ期研究正在进行。

3.3 CAR-T 细胞治疗

嵌合抗原受体T 细胞疗法（Chimeric Antigen Receptor T-cell Therapy，CAR-T）是先将患者自身的T 细胞分离出来，经过嵌合抗原修饰，在体外大量扩增后重新输注回患者体内，以激活患者的免疫系统来杀灭肿瘤细胞。CTL019 是以CD19 为靶点的一种CAR-T 细胞，在急性淋巴细胞白血病（ALL）中有很好的疗效。国外一项研究发现使用CTL019 治疗复发/难治性CD19+的淋巴瘤，DLBCL 患者的客观缓解率为54%，中位随访11.7 个月的PFS 为43%[19]。宾夕法尼亚大学医学中心也进行了IIa 期临床试 验，12 名DLBCL 接 受CTL019治疗，3个月后评估疗效时ORR 为50%，中位随访6 个月的PFS为37%[20]。Schuster 的另一项针对CTL019 治疗复发/难治性DLBCL 的研究表明，CAR-T 疗法能够降低弥漫大B 细胞淋巴瘤患者的复发，延长生存期[21]。Axicabtagene ciloleucel (Axi-cel)是已经获得FDA 批准的Anti-CD19 CAR-T 细胞疗法，用于治疗既往接受二线或其他治疗的复发/难治大B 细胞淋巴瘤成人患者，42%的DLBCL 患者使用CAR-T 治疗15 个月后仍处于缓解状态。ZUMA-1 研究是针对Axi-cel的多中心、单臂、临床Ⅰ/Ⅱ期研究，共纳入111 名难治性患者，包括DLBCL、PMBCL 和tFL。结果表明Axi-cel 治疗具有较高的缓解率，ORR 达82%，CR达54%。中位随访15.4 个月，42%的受试者仍然有效，40%的患者仍然可达CR，18 个月的OS 为52%。在随后的临床实践中也得出相似的结果，使用Axicel 的患者90d 的ORR 达81%，CR 为57%，中位PFS 为6.18 个月[22]。CAR-T 治疗为难治性DLBCL患者提供了挽救的机会。然而，这种疗法也会有一些毒副反应，比如包括细胞因子释放综合征（Cytokine release syndrome，CRS）、NT 和靶外肿瘤识别。目前的挑战是降低毒性，延长无病生存期，以及确定哪些因素可以预测DLBCL 在CAR T 细胞治疗成功后的复发。增加CAR 特异性的方法是结合更多的CAR T 细胞来识别多个目标，这种治疗策略可能有助于扩大应用范围，避免靶向T 细胞治疗的一些副作用。此外，一种新的阻断IL-35 的药物可能通过减少调节性T 细胞的抑制作用来支持CART 细胞治疗，这在未来可能有价值[23]。

4 靶向治疗

4.1 NF-κB 信号通路

硼替佐米（Bortezomib）是一种蛋白酶体抑制剂，可通过防止抑制剂IκBα 的蛋白体降解来抑制NFκB 活性，从而使NF-κB 失活并且无法转运至细胞核以介导转录。初步临床研究表明，硼替佐米对DLBCL 患者的亚型具有选择性疗效，不同分型治疗结果不同。一项接受硼替佐米治疗的复发/难治性DLBCL 患者的II 期临床试验表明，12 例ABC-DLBCL 患者的ORR 明显高于15 例GCB-DLBCL 患者（83%vs13%，P=0.004）。与GCB-DLBCL 的患者相比，ABC-DLBCL 患者的中位OS 也显示出明显更好的预后（10.8 个月vs3.4 个月，P=0.026）[24]。

4.2 BCR 信号通路

伊布替尼（Ibrutinib）是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，有效可逆且选择性抑制BTK 酶活性。伊布替尼作用于B 细胞受体信号通路（BCR）激活的DOHH2 细胞系,抑制BTK 磷酸化，减少恶性B 细胞的异常增殖，抑制肿瘤细胞的生长，对许多淋巴系统恶性肿瘤有较好的疗效，比如慢性淋巴细胞白血病（CLL）、复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）及Waldenstrom 巨球蛋白血症(WM)[25]。伊布替尼单独治疗复发/难治性DLBCL 患者的一项Ⅰ/Ⅱ期研究 显 示，ABC-DLBCL 的 应 答 率 为16%（CR 为16%），而GCB-DLBCL 患者的应答率仅为5%。两种亚型的中位PFS 分别为2.02 个月和1.31 个月，中位OS 分别为10.32 个月和3.35 个月[26]。PHOENIX研究是针对初治ABC 型DLBCL 的一项全球、随机对照的Ⅲ期研究，838 名患者随机分两组接受RCHOP+安慰剂和R-CHOP+Ibrutinib 治疗6-8 周期，中位随访时间为34.8 个月。结果显示，ITT 人群中，伊布替尼+R-CHOP 未改善初治ABC 型DLBCL 患者的疾病缓解率和EFS（ORR 分别为89.3%和93.1%）。在＜60 岁的DLBCL 患者中加入伊布替尼显著提高了EFS 和OS，ABC 亚型患者中可观察到与之相似的年龄趋势[27]。患者≥60 岁时，Ibrutinib+RCHOP 增加了治疗毒性和不良事件的发生率，没有显著的生存获益。一项R-CHOP 联合伊马替尼的I期研究显示，18 例DLBCL 患者耐受性良好，ORR为100%。所有ABC 型DLBCL 患者(n=4)获得CR[28]。因此，伊马替尼有望成为治疗ABC-DLBCL 的选择性药物。

4.3 BCL-2 抑制剂

BCL-2 蛋白家族通过控制线粒体外膜透化作用（MOMP）来诱发细胞的凋亡和死亡。BCL-2 抑制剂结合相应蛋白启动MOMP，从而发挥抗肿瘤作用。维奈托克（Venetoclax）是第一个针对BCL-2 蛋白的靶向药，单用Venetoclax 或与其他抗肿瘤药物联合使用在弥漫大B 细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤等中表现出抗肿瘤活性。一项Ⅰ期研究针对106 例复发/难治性NHL 患者使用Venetoclax 单药治疗，其中DLBCL患者41例，ORR 为18%，CR 为12%[29]。当与利妥昔单抗、苯达莫司汀联合使用时，18 例DLBCL 患者的ORR 增至38%，CR率为25%[30]。CAVALLI 研究是一项评估维奈托克联合R-CHOP 一线治疗初治DLBCL 患者有效性及安全性的Ⅱ期临床试验，结果表明对“双打击”的DLBCL 患者，Venetoclax 联合R-CHOP 方案的疗效更好,CR 率更高。

4.4 PI3K-mTOR 通路

磷脂酰肌醇3-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素标 靶（PI3K-AKT-mTOR）抑制剂依维莫司（everolimus）在复发/难治性DLBCL 中显示出良好的疗效和安全性。一项研究对26 例初治的DLBCL进行了Ⅰ期试验，依维莫司口服10mg/天，联合RCHOP 治疗患者。结果表明，这种联合治疗有良好的安全性，平均随访时间为21.5 个月，ORR 为96%，所有患者达到CR[31]。最后一次随访中，所有患者未复发。

4.5 CD79a 靶向偶联物

CD79b 蛋白是B 细胞表面抗原的一种，96%的B 细胞肿瘤表达CD79b 分子。Polatuzumab vedotin（Pola）是首个靶向CD79b 蛋白的抗体偶联药物（ADC），2019 年6 月获得FDA 批准上市，与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合治疗至少接受过2 次治疗的复发性或难治性弥漫性大B 细胞淋巴瘤成人患者。Pola 通过破坏B 细胞分裂而发挥作用，抗体与CD79b 结合触发了内化，稳定的VC 连接体被裂解，释放出小分子MMAE。MMAE 与微管蛋白结合，破坏微管的结构，干扰细胞分裂，从而诱导细胞凋亡。在GO29044Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，45 例年龄≥18 岁的DLBCL 患者接受Pola 联合R-CHP 的一线治疗，客观缓解率为91%，完全缓解率为78%。其中ABC 亚型和GCB 亚型的ORR 均为100%。GO29365 研究了Pola 联合BR（苯达莫司汀、利妥昔单抗）治疗复发/难治性DLBCL 患者的疗效，结果表明45%的患者在治疗结束时达到客观缓解，并延长了患者4 个月和7.1 个月的PFS 和OS[32]。对于复发难治性弥漫大B 细胞淋巴瘤患者，加入Pola 明显提高了缓解率。相关研究还表明该药的疗效与根据细胞来源的分型、双表达或双打击无关。Iladatuzumab vedotin 是新研发的跟Pola 作用于相同靶点的ADC 药物，目前处于治疗非霍奇金淋巴瘤的临床I 期试验阶段。

5 放射治疗

放射治疗（RT）是利用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法，国外多个研究分析显示DLBCL 患者行RT 可改善预后。基于目前的很多研究发现，并不是所有患者都适用RT。DLBCL 的放疗适应症包括：巨大型疾病（＞7.5cm）、骨骼系统受累以及对免疫化疗部分响应的非巨大型疾病患者。另外，Ⅰ、Ⅱ期DLBCL 患者采用R-CHOP 联合RT 巩固治疗能有效的提高患者生存期。RT 在DLBCL 的治疗中起到一定的作用，需要更多的前瞻性随机对照研究来证实结果。

6 结语

随着科技的发展，我们对DLBCL 有了更深入的研究，治疗上也更加个体化和规范化。各种新型药物被研发出来应用于临床中，明显改善了预后，提高了生活质量。但是仍有部分患者难以治愈，对于复发/难治性DLBCL，更精准化的治疗是我们目前研究的重要方向。