脾边缘区淋巴瘤1 例并文献复习＊

卢金红，张启科，李青芬，魏小芳，冯友繁

（1.甘肃省人民医院血液科，甘肃兰州 730000；2.庄浪县中医院，甘肃 庄浪 744699）

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一种具有不同临床特点的淋巴系统恶性增殖性疾病，可见于各年龄组，随年龄增长发病率增高，男性多于女性。在我国NHL 约占淋巴瘤的90%，病理类型以弥漫大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）最常见。脾边缘区淋巴瘤（SMZL）是NHL 的罕见类型，是一种惰性的成熟B 细胞淋巴瘤，临床相对少见。为进一步提高本病的认识和诊治，现将甘肃省人民医院收治的一例SMZL 患者的临床表现及诊治过程报道如下：

1 临床资料

1.1 病史资料

患者，男性，66 岁，因乏力、纳差3 月，发现脾脏肿大20d 就诊。患者3 月前自感“感冒”后出现乏力、纳差等不适症状，无头痛、头晕，无恶心、呕吐，患者未予重视，未行系统诊治。20d 前患者自觉上述症状明显加重，伴双下肢水肿，遂就诊于当地医院，查血常规示：白细胞计数28.55X109/L，血红蛋白85g/L,红细胞2.5X1012/L，血小板19X109/L；骨髓穿刺示：骨髓增生活跃，粒系少见，细胞形态未见特殊，幼红细胞罕见，幼红细胞及成熟红细胞形态未见明显异常，全片未见明显巨核细胞，血小板少见，单核细胞罕见，淋巴细胞占93.2%，其中病理性淋巴细胞占86.4%。外周血图片：病理性淋巴细胞占74%，成熟红细胞未见特殊，未见有核红细胞，血小板数量分布偏少，呈散在分布。诊断意见：淋巴细胞白血病骨髓象，请结合流式细胞术检测及骨髓活检诊断。流式细胞术示：可见约79.6%的成熟B 淋巴细胞，其免疫表型为CD19+,CD20+,CD5-,CD10-,CD23-,FMC+，部分胞膜免疫球蛋白L 轻链限制性表达。符合CD5 阴性CD10 阴性成熟B 细胞淋巴瘤/白血病免疫表型。骨髓活检：骨髓增生活跃，粒红比例不易评估，未见典型ALLP 及热点现象，异型细胞呈大簇/片状分布易见，可见少量偏成熟阶段粒细胞，少量中幼红细胞，巨核细胞数量正常，各种形态可见，淋巴细胞散在分布，骨髓间质可见胶原纤维化。免疫组化：CD3(-)、CD20 大簇及片状（+）、CD56(-)，符合B 细胞淋巴瘤/白血病。细胞核型分析：7号、10 号染色体部分区域缺失，5 号染色体：长臂部分重复；7 号染色体：长臂部分缺失。现患者为进一步诊治就诊于本院血液科。

入院后查体：T：36.4℃，P：87 次/min，R：22 次/min，BP：111/71mmHg.全身皮肤黏膜无瘀点、瘀斑、皮疹；浅表淋巴结未触及肿大；无骨痛，无腹痛，轻度腹胀，肝肋下未触及，脾脏肿大，肋下及脐。双下肢中度水肿。患者既往有慢性阻塞性肺疾病、慢性肺源性心脏病、心力衰竭、乙型病毒性肝炎既往疾病史。我院实验室检查：血常规：白细胞计数12.4X109/L，血红蛋白84g/L,红细胞2.49X1012/L，血小板32X109/L；生化常规、凝血常规未见明显异常；免疫功能+多发性骨髓瘤+自身抗体均为阴性；血清免疫固定电泳：阴性；结核抗体：阴性；乙肝三系统：HBsAg(+)、HBeAb(+)、HBcAb(+);EB 病毒核酸检测定性阳性，定量检测提示病毒复制；心肌标志物两项：cTnT15.5ng/L，NTProBNP170pg/L;ESR:27mm/h;T 细胞亚群：CD3:21.7%,辅助性T 细胞：7.1%。心脏彩超示：房室腔大小正常，二、三尖瓣返流（轻度），左室舒张功能减低，收缩功能正常；PET-CT 提示：重度脾大并FDG 代谢弥漫性增高（脾部分梗死），符合淋巴瘤表现；腹部超声示：重度脾大，脾实质内强及弱回声结节（淋巴瘤脾浸润），腹主动脉旁淋巴结肿大，余未见异常；淋巴结超声：双侧腋窝、腹股沟区淋巴结可见，淋巴结结构未见明显异常，双侧锁骨上窝（左侧为著）、腹腔大血管旁淋巴结肿大；骨髓象：骨髓增生尚活跃，淋巴系异常增生，占有核细胞的91%，其中原幼淋占60%，该类细胞胞体轻度大小不一，核多为圆或卵圆形，可见切迹、凹陷、核染色质颗粒状，核仁模糊，胞浆量少。粒红两系不同程度受抑，巨核细胞少见，血小板少见；外周血象：原幼淋巴细胞占52%，血小板少见；IGH 重排：阳性；MYD88:阴性；胸片示：双肺间质性改变。根据患者病史、临床表现及相关辅助检查，患者明确诊断为NHL（脾边缘区淋巴瘤）、慢性阻塞性肺疾病、慢性肺源性心脏病、心力衰竭、慢性乙型病毒性肝炎。

1.2 治疗

由于患者入院时一般状况差，合并多种既往疾病史，且遵从患者及家属意愿，未行脾脏穿刺活检，但患者血象及骨髓象、PET-CT 等相关检查已明确诊断脾边缘区淋巴瘤（SMZL）。综合评估患者病情后给予R-COP（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松）方案化疗，同时予以水化、碱化、护胃、保肝、抗病毒、输血等对症支持治疗。在化疗过程中患者出现明显骨髓抑制及美罗华过敏反应，积极给予清洁护理、抗感染、抗过敏等治疗后患者症状好转，于15d 后再次给予美罗华单药治疗，过程顺利好转出院。2 周后患者再次来院治疗，此次完善相关检查及再次综合评估后给予氟达拉滨联合甲泼尼龙化疗。余支持对症治疗同第一次化疗。化疗顺利结束，复查腹部超声提示脾脏较入院时明显缩小。嘱患者院外预防感染、抗病毒、定期复查血常规等检查，等待下次治疗。

2 讨论

脾边缘区淋巴瘤（SMZL）是一种临床相对少见的惰性B 细胞淋巴瘤，其在NHL 中所占比例不到2%。主要临床表现为脾肿大，外周血淋巴细胞增多及正常血细胞减少。本病临床表现和预后存在异质性，大多数患者中位生存时间8～10 年不等，但10%～20%患者会出现细胞转化，预后较差[1]。该病既往诊断主要以脾脏穿刺活检为金标准，但是由于部分患者不愿意或者不能耐受脾穿刺活检，又缺乏其他特异性的诊断指标，因此以往SMZL诊断方面较为困难。

2008 年Matutes E 等［2］提出了对于无法行脾脏病理活检的患者，关于SMZL 最低诊断标准，具体包括：符合以下1 项即可诊断SMZL：①脾脏组织活检+CLL 免疫表型积分≤2 分；②典型细胞形态学表现+CLL 免疫表型积分≤2 分+CD20 阳性细胞窦内浸润（如脾组织无法获得）。因此，目前临床怀疑SMZL 的患者。当脾组织无法取得时，诊断就基于外周血淋巴细胞形态学，免疫表型，分子遗传学和骨髓组织学检查。该患者就是一例非脾脏活检诊断的病例，与文献描述相符。

治疗方面，目前尚无标准的统一疗法。既往的治疗方案以脾切除为一线治疗［3-4］。Katharine H［5］等研究组分析了107 例SMZL 患者的治疗，发现对患者生存及预后影响较大的治疗方法主要有三种，包括观察随访、脾切除和化疗，该研究证实脾切除为SMZL 的一线治疗。Lenqlet J［6］等研究了以脾切除作为一线治疗的100 例患者，回顾性分析发现脾切除术后SMZL 患者的中位无进展生存期为8.25 年,5年和10 年总生存率分别为84%和67%。但是也有大量报道指出，脾切除治疗虽然可以显著提高SMZL 患者的生存率，但是结合SMZL 以老年人多见，且在实际临床工作中，大部分患者就诊时症状较重、合并严重感染或多系统疾病，并不能耐受脾切除术或术后并发症亦多见。对于不能耐受或自身不愿行脾切除术的患者，可给予全身疗法，包括化疗、化学免疫治疗或利妥昔单抗治疗。2014 年一项国外的研究证实，对一些合并多系统损害的老年患者，利妥昔单抗是一种更有效的治疗方法，毒性小，可以代替脾脾切作为一线治疗，总体反应率达90%以上，5 年PFS 达70%［7］。Christina Kalpadakis 等［8］进行了利妥昔单克隆抗体和脾切除治疗患者的预后分析，发现前者总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）优于后者，而且使用利妥昔单抗治疗的患者淋巴细胞增多症状更容易得到缓解。这与杨申淼等[9]研究结果是一致的。

目前，以利妥昔单抗为主要治疗的化疗已逐渐代替了脾切除术治疗，关于利妥昔单抗单药治疗还是联合用药这一问题，也有大量的临床研究报道。Else 等［10］研究了33 例利妥昔单克隆抗体联合化疗(氟达拉滨，CVP 或者CHOP)的患者与利妥昔单克隆抗体单药治疗的患者相比，OR 和CR 率无明显差别，但联合化疗毒性相对更小。因此采用利妥昔单抗联合化疗可作为65 岁以上手术风险较大患者的首选治疗策略，但这一结论还需后续更多的临床研究证实。

近年来，已经有多项研究表明HBV、HCV 等感染与淋巴瘤的发生密切相关。Liu WP 等［11］研究了405 例非霍奇金淋巴瘤患者乙型肝炎病毒感染率的相关分析，发现NHL 患者HBV 感染率明显高于健康人群。2012 年Sibnarayan Datta［12］等研究了肝炎病毒与NHL 之间的关系，发现肝炎病毒具有很强的淋巴细胞特性，对于伴有肝炎病毒感染的NHL 患者制定有效的抗病毒治疗仍然是有很大必要的。这与Kang 等［13］提出的HBV 长期慢性刺激导致淋巴细胞的克隆性扩增于一致的。Koot 等［14］报道了1 例慢性乙肝急性发作伴脾肿大的SMZL 患者，使用替诺福韦抗病毒治疗的同时使淋巴瘤得到了完全缓解。因此，对于伴有HBV、HCV 等感染的SMZL 患者，应积极予以抗病素治疗。

综上所述，脾边缘区淋巴瘤是一种罕见的成熟B 细胞淋巴瘤，诊断仍以脾脏病理活检为金标准，对于无法行病理诊断的患者目前主要基于患者的临床表现、外周血象、骨髓象、免疫分型等相关检查。治疗应个体化为主，对于一些年轻、一般状况较好的早期患者，一线治疗首选脾切除术。但是对于不能耐受脾切除且合并多系统疾病的老年患者应选用以利妥昔单抗为主的化疗方案。同时给予伴有HBV、HCV 感染的SMZL 患者积极的抗病毒治疗。对于SMZL 的进一步研究仍在路上，相信在不远的将来会有更有效的治疗手段让更多患者受益。