血清1⁃磷酸鞘氨醇、铁代谢水平诊断腹膜透析相关性腹膜炎发生的价值

司博林 程慧栋 李婧 华琴

江苏大学附属医院肾内科（江苏镇江212001）

腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）是目前治疗终末期肾脏病（end⁃stage renal disease，ESRD）的一种肾脏替代疗法，PD 相关性腹膜炎是PD 患者最主要的并发症，是造成腹膜透析技术失败和患者死亡的主要原因之一［1-3］。腹膜高铁转运将会导致体内多种必需氨基酸及蛋白丢失，引起营养不良、高炎性反应及残余肾功能下降，因此，通过监测高铁转运状态能够有效进行腹膜方案调整及预防不良预后的发生。铁代谢的紊乱，尤其是血清铁蛋白（serum ferritin，SF）异常升高，可作为ESRD患者死亡的独立危险因子，与PD 患者残余肾功能下降、感染几率增加及不良预后相关［4-5］。1⁃磷酸鞘氨醇（sphingosine⁃1⁃phosphate，S1P）在维持肠道屏障功能、止血、调节炎症和免疫等方面发挥着重要作用。既往研究［6-7］表明，S1P 是PD 患者发生腹膜炎的敏感生物标志物，是PD 相关性腹膜炎的独立危险因素。目前关于S1P 及铁代谢水平与PD 相关性腹膜炎发生的系统性研究较少。因此，本研究中拟探讨血清中S1P、铁代谢水平与PD 相关性腹膜炎发生的相关性，以期为指导PD 患者治疗提供重要的临床证据。

1 资料与方法

1.1 病例资料选择2016年8月至2019年8月在我院长期维持性PD 患者160 例，根据是否发生腹膜炎，分为PD 相关性腹膜炎患者34 例（腹膜炎组），PD 相关性非腹膜炎患者126 例（非腹膜炎组），男86 例，女74 例，平均年龄为（49.05±12.38）岁。透析方案为每日透析量为6 ～10 L，腹透相关性腹膜炎诊断标准符合国际腹膜透析学会（inter⁃national society for peritoneal dialysis，ISPD）指南，具备以下三项中的二项及以上：（1）腹痛、透析液浑浊、伴或不伴有发热；（2）透出液白细胞计数＞0.1×109/L，且中性粒细胞＞50%；（3）透出液培养有病原微生物生长。纳入标准：规律性PD 达3 个月以上，年龄＞18岁，配合检查者。排除标准：心功能不全（NYHA Ⅲ～Ⅳ级）、呼吸衰竭、肝硬化、结缔组织疾病、恶性肿瘤者，既往免疫抑制剂及输注铁剂治疗者。研究对象中慢性肾炎患者126 例，糖尿病肾病患者10 例，高血压肾病患者19 例，其他5 例，两组一般临床资料［年龄、性别、体质量指数（BMI）、透析年限、血压、基础病、原发病、透析液体积］比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。收集两组患者的血生化指标［血钙（Ca）、血磷（P）、甲状旁腺素（PTH）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、血红蛋白（Hb）、白蛋白（Alb）、C反应蛋白（CRP）］及肾功能指标［尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、尿素清除指数（总Kt/V）、肾小球滤过率（GFR）］、S1P 及铁代谢指标［血清铁（SI）、SF、转铁蛋白饱和度（TSAT）、总铁结合力（TIBC）、不饱和铁（UIBC）］。其中GFR采用中国改良简化的MDRD 公式计算，GFR［mL/（min·1.73 m2）］=186 × Scr（μmol/L）-1.154 ×年龄（岁）⁃0.203（女性× 0.742）；总Kt/V 采用Daugirdas 第二代对数公式，总Kt/V =-In（R-0.008 × t）+（4-3.5 ×R）× UF/W，R=（透析后BUN）/（透析前BUN）；t为一次透析的时间（h）；UF 为超滤量（L）；W 为患者透析后的体质量（kg）。

1.2 血清指标检测抽取空腹静脉血，采用酶联免疫法（ELISA）法检测血清中S1P（江西江蓝纯生物试剂有限公司，JLC449⁃96T），严格按照试剂盒标准进行，采用化学发光法检测血清中SI、SF、TSAT、TIBC 和UIBC 水平，铁代谢指标及各血生化指标采用全自动生化分析仪（美国Backman 公司）测定。

1.3 观察指标根据SF 和TSAT 水平分为铁缺乏组：SF ≤100 ng/mL 或TSAT ≤20%，铁正常组：100 ng/mL ≤SF ≤500 ng/mL 或50%≥TSAT ≥20%，高铁蛋白组：SF ≥500 ng/mL 或TSAT ≥50%［8］。比较腹膜炎组和非腹膜炎组血生化指标、S1P 水平及铁代谢指标，评价不同铁代谢组间PD 患者相关性腹膜炎发生率情况。

1.4 统计学方法采用SPSS 25.0 软件进行统计学分析，正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的连续变量采用中位数（四分位数）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料采用例（%）表示，组间比较采用χ2检验，采用logistic 回归分析发生腹膜炎患者的相关影响因素，采用ROC 曲线分析CRP、S1P 和SF 对PD 相关性腹膜炎的诊断价值，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般血生化指标分析两组患者在血生化指标（Ca、P、PTH、TC、TG、LDL、HDL、BUN、Scr、总Kt/V、GFR、Hb、Alb）上差异无统计学意义（P＞0.05），腹膜炎组与非腹膜炎组比较，血清CRP水平明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 两组患者血清S1P 及铁代谢指标分析腹膜炎组与非腹膜炎组比较，血清S1P、TIBC 水平明显下降，血清SF、TSAT 水平明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05），两组间血清SI、UIBC 水平上差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.3 不同铁代谢组间PD 相关性腹膜炎发生率分析根据SF 和TSAT 值，铁缺乏组、铁正常组及高铁蛋白组分别为53、44、63 例，发生腹膜炎患者分别为6（17.6%）、8（23.5%）、20（58.8%），不同铁代谢组间，与铁正常组和铁缺乏组比较，高铁蛋白组PD 相关性腹膜炎发生率明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

2.4 PD 相关性腹膜炎发生的危险因素分析以一般临床资料（年龄、性别、BMI、透析年限、血压、基础病、原发病、透析液体积）及生化指标（Ca、P、PTH、TC、TG、LDL、HDL、BUN、Scr、总Kt/V、GFR、Hb、Alb、CRP）等因素为自变量，以PD 发生腹膜炎患者为因变量进行单因素logistic 回归分析，将自变量P＜0.10 的因素纳入多因素logistic 分析，经逐步回归分析示CRP、S1P、SF 是PD 发生腹膜炎患者的独立危险因素（P＜0.05），见表4。

表1 腹膜炎和非腹膜炎组的一般血生化指标比较Tab.1 Comparison of general blood biochemical indexes between peritonitis and non peritonitis groups ±s

表1 腹膜炎和非腹膜炎组的一般血生化指标比较Tab.1 Comparison of general blood biochemical indexes between peritonitis and non peritonitis groups ±s

注：Ca，血钙；P，血磷；PTH，甲状旁腺素；TC，总胆固醇；TG，甘油三酯；LDL，低密度脂蛋白；HDL，高密度脂蛋白；BUN，尿素氮；Scr，血肌酐；总Kt/V，尿素清除指数；GFR，肾小球滤过率；Hb，血红蛋白；Alb，白蛋白；CRP，C 反应蛋白

指标Ca（mmol/L）P（mmol/L）PTH［M（P25，P75），pg/mL］TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL（mmol/L）HDL（mmol/L）BUN［M（P25，P75），mmol/L］Scr［M（P25，P75），μmol/L］总Kt/V GFR［M（P25，P75），mL/（min·1.73 m2）］Hb（g/L）Alb（g/L）CRP（mg/L）腹膜炎组（n=34）2.12±0.76 1.55±0.62 152.23（102.67，257.35）5.15±1.16 1.42±0.88 2.90±1.18 2.91±1.23 24.23（17.35，29.89）894.2（761.35，1 103.45）1.80±0.38 2.53（0.62，4.53）87.52±16.87 33.52±4.59 19.25±10.41非腹膜炎组（n=126）2.05±0.84 1.61±0.68 162.46（66.25，350.67）4.95±1.09 1.65±0.79 2.83±0.95 2.85±1.42 22.65（17.62，27.83）898.27（76.52，1 075.49）1.91±0.42 2.46（1.22，4.15）88.49±14.68 32.15±4.98 11.26±6.48 t/z 值0.440-0.465-1.002 0.937-1.470 0.361 0.225 1.123-0.316-1.382 1.361-0.331 1.446 5.532 P 值0.661 0.643 0.364 0.350 0.144 0.718 0.823 0.206 0.768 0.169 0.126 0.741 0.150＜0.001

表2 两组患者血清S1P 及铁代谢指标比较Tab.2 Comparison of serum S1P and iron metabolism indexes between the two groups±s

表2 两组患者血清S1P 及铁代谢指标比较Tab.2 Comparison of serum S1P and iron metabolism indexes between the two groups±s

注：S1P，1-磷酸鞘氨醇；SI，血清铁；SF，铁蛋白；TSAT，转铁蛋白饱和度；TIBC，总铁结合力；UIBC，不饱和铁

腹膜炎组（n=34） 非腹膜炎组（n=126）t/z 值P 值，ng/mL］1.32（0.81，3.63）2.82（1.55，5.43）-2.7410.016指标S1P［M（P25，P75）SI（μmol/L）SF（ng/mL）TSAT（%）TIBC（μmol/L）UIBC（μmol/L）11.42±4.12 440.26±264.85 0.36±0.14 34.60±7.20 23.21±8.12 10.53±4.62 210.42±185.46 0.30±0.15 37.60±7.32 26.90±9.16 1.019 5.813 2.098-2.128-2.068 0.310＜0.001 0.037 0.035 0.058

表3 不同铁代谢组间PD 相关性腹膜炎发生率比较Tab.3 Comparison of PD related peritonitis among different iron metabolism groups 例（%）

2.5 血清CRP、S1P 和SF 对PD 相关性腹膜炎的诊断价值采用ROC 曲线示，血清CRP、S1P 和SF的曲线下面积（AUC）分别为0.803（0.703 ～0.903）、0.795（0.728 ～0.862）、0.828（0.746 ～0.910），对PD相关性腹膜炎的具有诊断价值（均P＜0.05），其中血清SF 的诊断价值最大，见图1。

表4 PD 患者相关性腹膜炎发生的多因素logistic 回归分析Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of PD related peritonitis

3 讨论

图1 血清CRP、S1P 和SF 对PD 相关性腹膜炎的ROC 曲线Fig.1 ROC curves of serum CRP，S1P and SF for PD⁃associated peritonitis

PD 相关性腹膜炎仍是患者PD 失败和退出PD治疗的主要原因，患病率明显升高，与病死率增加等不良预后结局明显相关。既往研究主要表明高龄、高BMI、低血清白蛋白水平及炎症相关因子升高等多因素均与PD 相关性腹膜炎的发生相关［9-12］。鉴于S1P 在调节免疫反应、肠道屏障及肠道菌群改变等方面的重要作用，推测S1P 可能参与PD 相关性腹膜炎的发生发展［6］。另外，铁代谢水平能够评估体内铁储备及贫血情况，铁超载与感染相关疾病的发病风险增加相关［13-14］。目前，关于PD相关性腹膜炎中S1P 及铁代谢水平的相关性研究尚少。因此，本研究拟探讨S1P 及铁代谢水平在PD 相关性腹膜炎发生的相关性，为指导PD 治疗及改善患者预后提供重要的价值。

S1P 是一种具有生物活性的溶血磷脂，具有重要的生物学功能，包括细胞黏附、屏障调节、迁移、免疫细胞转运、增殖和存活［6］。已有研究报道，S1P 通过调控贴壁连接蛋白的表达，保护肠上皮细胞，增强肠屏障功能，具有抗凋亡的作用［6-7，15］。另外，S1P 信号影响腹膜B 细胞群的迁移，并影响肠内IgA 的产生，提示S1P 信号在炎症性肠病中作为调节B 细胞功能的靶点［7，16］。在本研究中发现PD相关性腹膜炎患者血清S1P 水平明显低于非腹膜炎患者，而在调整其他混杂因素后，血清S1P 水平是PD 相关腹膜炎的独立危险因子，ROC 曲线示S1P 对PD 相关性腹膜炎具有诊断价值，提示S1P可作为预测PD 相关性腹膜炎发生的有效生物标志物，考虑S1P 水平降低可能是肠道屏障功能和完整性受损的一个指标，从而促进细菌的易位有关，易引起腹膜炎发生［15-16］。由于本研究尚未对肠道微生态菌群进行检测，具体的肠道微生物变化尚不清晰，今后拟进一步分析肠道菌群变化，为探讨S1P 参与PD 相关性腹膜炎发生发展的病理生理机制提供重要的证据。

铁水平增加可诱导氧化应激，导致氧自由基的产生，引起细胞功能损伤，主要与炎症、物质代谢及PD 转归水平密切相关［5，8，17］。铁作为微生物生长的一种必需营养素，铁储备充足可加速细胞感染的传播。另外，铁超载与宿主免疫反应受损有关，抑制细菌感染能力下降有关，与感染性疾病（包括PD 相关性腹膜炎）住院率增加有关［11，14，17］。以往研究表明铁代谢的紊乱与体内微炎症有关，感染相关死亡风险明显增加［4-5，18-19］。在本研究中，PD 相关性腹膜炎发生率为21.25%（34/160），发生腹膜炎组与未发生腹膜炎组比较，铁代谢中SF、TSAT 明显升高，TIBC 明显下降，高铁蛋白组PD 相关性腹膜炎发生率明显增加，且血清SF 水平可作为PD 相关性腹膜炎发生的独立危险因子，ROC 曲线示SF 对PD 相关性腹膜炎具有诊断价值，这些结果与既往研究存在一致性［1，8］，提示铁储备高与PD 相关性腹膜炎的发生风险增加有关，可能与铁异常升高能够促进炎症反应，引起细菌的增殖生长、抑制宿主免疫应答及激活氧化应激水平有关。另外，CRP与炎症相关，能够促进细菌感染的发生［18-21］。本研究亦发现CRP 是PD 相关性腹膜炎的危险因子，并对PD 相关性腹膜炎的发生具有诊断价值，可能诱发机体炎症反应，可促进腹膜炎的发生［21-23］。

综上所述，PD相关性腹膜炎患者血清S1P、TIBC水平明显下降，CRP、SF、TSAT 明显升高，其中高铁蛋白的PD 患者相关性腹膜炎发生率明显升高，且CRP、S1P、SF 是PD 相关性腹膜炎发生的独立危险因子，可作为PD 相关性腹膜炎发生的特异性生物标志物，为今后精准及有效预防PD 相关性腹膜炎患者提供重要的参考依据。